Uno studio multicentrico sulla sicurezza e la farmacocinetica della Berubicina infusa per via endovenosa in pazienti pediatrici con gliomi ad alto grado progressivi, refrattari o ricorrenti
Uno studio di fase 1, multicentrico, in aperto, di aumento della dose sulla sicurezza e la farmacocinetica della berubicina infusa per via endovenosa in pazienti pediatrici con gliomi ad alto grado progressivi, refrattari o ricorrenti
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Questo è uno studio di fase 1, multicentrico, in aperto, di aumento della dose di Berubicina per via endovenosa in pazienti pediatrici. Lo scopo di questo primo studio in pediatria è esaminare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di Berubicin e stimare il suo MTD e/o RP2D quando somministrato a pazienti pediatrici con HGG progressivo, refrattario o ricorrente che hanno completato almeno 1 linea standard di terapia. Questo studio effettuerà anche una valutazione preliminare dell'attività antitumorale della Berubicina in questa popolazione di pazienti. Verrà inoltre eseguita una valutazione esplorativa della qualità della vita.
Questo studio in aperto, non randomizzato, è composto da una serie di coorti di aumento della dose seguite da una coorte di espansione. Le coorti di escalation della dose utilizzeranno un design 3+3 standard "basato su regole". Un comitato di revisione della sicurezza (SRC) composto, come minimo, dai ricercatori principali, dal/i supervisore/i medico/i, dal/i medico/i responsabile/i dello sponsor e da un esperto esterno in oncologia pediatrica esaminerà tutti i dati disponibili dello studio a intervalli regolari e formulerà raccomandazioni allo sponsor in merito all'aumento della dose. Ai pazienti arruolati nella coorte di espansione verrà somministrato l'MTD o l'RP2D identificato durante l'aumento della dose. Saranno eseguite valutazioni di sicurezza, farmacocinetica, efficacia e qualità della vita per tutti i pazienti durante lo studio.
Berubicina verrà somministrata come infusioni di 1 ora ogni giorno per 3 giorni consecutivi seguiti da 18 giorni di sospensione del farmaco (ovvero, cicli di 21 giorni). La dose iniziale si basa sul modello farmacocinetico di popolazione dei dati provenienti da studi sugli adulti e sarà di 1,20 mg/m2 (livello di dose 1). Durante lo studio, i dati PK saranno incorporati in un modello PK su base continuativa e potranno essere utilizzati per informare le decisioni di aumento della dose.
Escalation della dose e regole di arresto: le coorti di escalation della dose utilizzeranno un progetto 3+3 standard per determinare un MTD e/o RP2D. Tutte le informazioni disponibili, inclusa la sicurezza, la farmacocinetica e l'efficacia, saranno prese in considerazione al momento di prendere decisioni riguardanti l'aumento della dose. Le procedure di aumento della dose 3 + 3 si baseranno su quanto segue:
Arruolare inizialmente 3 pazienti. Se non si verificano tossicità dose-limitanti (DLT, come definito nelle misure di esito di sicurezza), aumentare la dose alla coorte del livello di dose successivo.
Se 1 paziente su 3 presenta una DLT, espandere la coorte fino a 6 pazienti. Se 1 paziente su 6 manifesta una DLT, passare alla coorte del livello di dose successivo. Se ≥2 pazienti su 6 manifestano una DLT, la MTD sarà stata superata; interrompere l'escalation della dose e rivedere la successiva coorte di dose inferiore. Ciò potrebbe richiedere l'arruolamento di altri 3 pazienti se solo 3 sono stati trattati con un livello di dose precedente.
Si noti che ai pazienti che manifestano una DLT potrebbe non essere necessariamente richiesto di interrompere lo studio, in base al giudizio dello sperimentatore. I pazienti che interrompono da una coorte di aumento della dose prima della fine del periodo di valutazione DLT per motivi diversi da una DLT verranno sostituiti.
Una volta stabilito MTD o RP2D, verrà avviata una coorte di espansione. I pazienti arruolati nella coorte di espansione riceveranno l'MTD o l'RP2D identificato durante l'aumento della dose.
I pazienti possono continuare a ricevere ulteriori cicli di Berubicina in assenza di deterioramento clinico e/o neurologico o tossicità inaccettabile, a condizione che sia il rappresentante legalmente autorizzato (LAR) del paziente sia il ricercatore concordino che un'ulteriore terapia è nel miglior interesse del paziente. I pazienti con evidenza radiografica di progressione ma che sono clinicamente stabili e non presentano un declino neurologico significativo (basato sulle valutazioni dello sperimentatore e sui criteri di valutazione neurologica in neuro-oncologia [NANO]) possono rimanere nello studio a discrezione dello sperimentatore.
I pazienti torneranno per una valutazione di follow-up il giorno 28, circa 25 giorni dopo l'ultima dose di Berubicina.
Tutti i pazienti, inclusi quelli che interrompono il trattamento in studio per qualsiasi motivo, continueranno a essere seguiti (follow-up post-studio) per un ulteriore trattamento antitumorale e sopravvivenza ogni 3 mesi fino alla morte, alla perdita del follow-up, alla revoca del consenso o fine dello studio.
Tipo di studio
Fase
- Fase 1
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
1. Consenso informato scritto del LAR del paziente e consenso quando appropriato in base all'età del paziente e alle linee guida istituzionali, prima di qualsiasi procedura correlata allo studio.
2. I pazienti devono avere un HGG progressivo, refrattario o ricorrente (grado III o IV dell'OMS).
3. Età da ≥2 a <18 anni al momento della prima dose di Berubicina. 4. Punteggio del performance status ≥50 (Lansky per i pazienti della ricerca di età ≤16 anni e Karnofsky per i pazienti ˃16 anni). I pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi ma che sono su una sedia a rotelle saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.
5. I pazienti devono aver completato almeno 1 linea di terapia precedente. 6. Prima dell'inizio previsto del trattamento in studio programmato, devono essere trascorsi i seguenti periodi di tempo:
- 5 emivite da qualsiasi agente sperimentale.
- 4 settimane dalla terapia citotossica (eccetto 23 giorni dalla temozolomide e 6 settimane dalle nitrosouree).
- 6 settimane dalle terapie anticorpali.
- 4 settimane (o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve) da altre terapie antitumorali.
I pazienti che hanno ricevuto radioterapia devono essere ≥6 settimane dopo il completamento della radioterapia palliativa locale (re-irradiazione per malattia progressiva o radioterapia iniziale alla diagnosi iniziale).
7. Adeguata funzione d'organo definita come:
UN. Midollo osseo: i. Conta periferica assoluta dei neutrofili ≥1000/mm3 ii. Emoglobina ≥8 g/dL (può aver ricevuto trasfusioni di globuli rossi concentrati) iii. Conta piastrinica ≥100.000/mm3 (indipendente dalle trasfusioni, definita come non aver ricevuto trasfusioni piastriniche per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento) b. Funzione renale: i. Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo ≥70 mL/min/1,73 m2 o creatinina sierica normale in base all'età c. Funzione epatica: i. Bilirubina totale (somma di coniugata + non coniugata) ≤1,5 × il limite superiore della norma (ULN) per l'istituto ii. Alanina aminotransferasi ≤3 × ULN per l'istituto iii. Albumina sierica ≥2 g/dL d. Funzione neurologica: i. I pazienti con disturbo convulsivo possono essere arruolati se il disturbo convulsivo è ben controllato, come determinato dallo sperimentatore.
e. Funzione cardiaca (frazione di eiezione ventricolare sinistra [LVEF]): i. Accorciamento frazionale ≥27% o LVEF ≥50% mediante ecocardiogramma o studio multigated sui radionuclidi (MUGA) 8. Tutti gli eventi avversi (AE) di Grado >1 correlati a precedenti terapie (chemioterapia, radioterapia e/o intervento chirurgico) devono essere risolti al Grado 1 o al livello basale, ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia sensoriale di Grado ≤2 o altri eventi avversi di Grado ≤2 non che costituiscono un rischio per la sicurezza in base al giudizio dell'investigatore.
9. Per i pazienti postpuberali: Le pazienti di sesso femminile devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace durante il periodo dello studio e per almeno 90 giorni dopo il completamento del trattamento. I pazienti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace durante il periodo dello studio e per almeno 3,5 mesi (non meno di 104 giorni) dopo il completamento del trattamento. I dettagli sono forniti nel protocollo completo.
10. Le pazienti di sesso femminile in età fertile di età pari o superiore a 10 anni devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo.
11. Risonanza magnetica del cervello e dell'intera colonna vertebrale (compresi tutti i siti della malattia), entro 10 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio.
12. La dose di corticosteroidi deve essere stabile o in diminuzione per almeno 5 giorni prima della scansione MRI di base.
Criteri di esclusione:
1. Evidenza di malattia leptomeningea diffusa o evidenza di disseminazione del liquido cerebrospinale (CSF).
2. Malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo entro 3 anni dall'inizio del farmaco in studio.
3. Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile alla Berubicina o ai suoi eccipienti.
4. Pazienti con qualsiasi malattia sistemica clinicamente significativa e non correlata (ad esempio, significativa disfunzione polmonare, epatica [inclusa la sindrome di Gilbert] o di altri organi) o malattia psichiatrica/situazioni sociali che potrebbero compromettere la capacità del paziente di tollerare il farmaco in studio o le procedure dello studio o probabilmente interferirebbe con le procedure o i risultati dello studio.
5. Qualsiasi infezione batterica, fungina o virale attiva nota clinicamente significativa, inclusa l'epatite B o l'epatite C, o qualsiasi malattia sottostante nel recente passato che potrebbe compromettere l'arruolamento e la sicurezza del paziente.
6. Paziente con anamnesi di cardiopatia non controllata clinicamente significativa e/o anomalie della ripolarizzazione come documentato da un elettrocardiogramma (ECG) standard a 12 derivazioni.
7. Storia nota di aritmie cardiache inclusa fibrillazione atriale, tachiaritmie o bradicardia, a meno che l'aritmia non sia sotto controllo e dopo che un consulto cardiologico abbia autorizzato il paziente a ricevere Berubicina. Saranno esclusi i pazienti che ricevono agenti terapeutici noti per prolungare l'intervallo QT; tuttavia, l'uso di ondansetron è consentito. Saranno esclusi i pazienti con una storia di insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio o ictus negli ultimi 3 mesi.
8. Sindrome congenita del QT lungo o QTc >460 ms. 9. Pazienti che ricevono qualsiasi altra terapia farmacologica antitumorale o sperimentale. 10. Precedente trattamento con bevacizumab. 11. Partecipazione attuale o pianificata a uno studio di un altro agente sperimentale o utilizzo di un dispositivo sperimentale.
12. Requisiti per agenti che inducono o inibiscono il citocromo P450 3A4 (CYP3A4), ad eccezione dei corticosteroidi.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
|
Sperimentale: Berubicina HCL - fase MTD
Berubicina verrà somministrata come infusioni di 1 ora ogni giorno per 3 giorni consecutivi seguiti da 18 giorni di sospensione del farmaco (ovvero, cicli di 21 giorni).
La dose iniziale si basa sul modello farmacocinetico di popolazione dei dati provenienti da studi sugli adulti e sarà di 1,20 mg/m2 (livello di dose 1).
Durante lo studio, i dati PK saranno incorporati in un modello PK su base continuativa e potranno essere utilizzati per informare le decisioni di aumento della dose
|
Berubicina verrà somministrata come infusioni di 1 ora ogni giorno per 3 giorni consecutivi seguiti da 18 giorni di sospensione del farmaco (ovvero, cicli di 21 giorni).
La dose iniziale si basa sul modello farmacocinetico di popolazione dei dati provenienti da studi sugli adulti e sarà di 1,20 mg/m2 (livello di dose 1).
Durante lo studio, i dati PK saranno incorporati in un modello PK su base continuativa e potranno essere utilizzati per informare le decisioni di aumento della dose
|
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
• Dose Escalation Coorti primo risultato
Lasso di tempo: 6 mesi
|
Per stimare la dose massima tollerata (MTD) e/o la dose raccomandata di Fase 2 (RP2D) di Berubicina in monoterapia somministrata dopo almeno 1 precedente linea di terapia in pazienti pediatrici con HGG progressivo, refrattario o ricorrente. Per documentare completamente la valutazione della risposta, le misurazioni della dimensione tumorale più lunga, e la sua perpendicolare, di tutte le lesioni bersaglio dovrebbero essere registrate per la linea di base e tutti i successivi esami di follow-up. Dovrebbero essere descritti anche i cambiamenti nelle lesioni non bersaglio e nelle lesioni che si verificano di recente. Lo stesso metodo di valutazione e la stessa tecnica dovrebbero essere utilizzati al basale e durante il follow-up. |
6 mesi
|
|
• Dose Escalation Coorti secondo risultato
Lasso di tempo: 6 mesi
|
Per stimare la dose massima tollerata (MTD) e/o la dose raccomandata di Fase 2 (RP2D) di Berubicina in monoterapia somministrata dopo almeno 1 precedente linea di terapia in pazienti pediatrici con HGG progressivo, refrattario o ricorrente. I criteri di risposta del tumore sono determinati dai cambiamenti nelle dimensioni utilizzando la dimensione del tumore più lunga e la sua perpendicolare. Se sono presenti più lesioni misurabili, devono essere misurate almeno le 2 lesioni più grandi; un massimo di 5 dovrebbero essere selezionate come lesioni target. Le lesioni target devono essere selezionate sulla base delle dimensioni e dell'idoneità per misurazioni ripetute accurate. Tutte le altre lesioni saranno seguite come lesioni non target. Devono essere misurati solo i componenti solidi dei tumori cistici/necrotici. |
6 mesi
|
|
• Expansion Cohort primo risultato
Lasso di tempo: 6 mesi
|
Valutare la sicurezza di Berubicina somministrata a MTD o RP2D a pazienti pediatrici con HGG progressivo, refrattario o ricorrente che hanno completato almeno 1 precedente linea di terapia L'MTD è empiricamente definito come il livello di dose più elevato a cui sono stati trattati 6 pazienti con al massimo 1 paziente che ha manifestato una DLT e il successivo livello di dose più elevato è stato determinato come non tollerato (≥2 pazienti su 6 hanno manifestato una DLT).
La stima MTD sarà limitata ai pazienti valutabili e alle valutazioni di tossicità dal primo ciclo di trattamento con Berubicina (21 giorni).
|
6 mesi
|
|
• Expansion Cohort secondo risultato
Lasso di tempo: 6 mesi
|
Valutare la sicurezza della berubicina somministrata a MTD o RP2D a pazienti pediatrici con HGG progressivo, refrattario o ricorrente che hanno completato almeno 1 precedente linea di terapia L'RP2D è un endpoint multifattoriale che considera la tossicità e ulteriori determinanti (ad es. efficacia, farmacodinamica) per definire la dose ottimale di Fase 2 sulla base dei dati clinici disponibili di sicurezza ed efficacia.
Di solito è una dose in cui vi è una tossicità dose-limitante ≤20%; tuttavia, può essere ulteriormente definito esplorando le dosi che massimizzano l'efficacia in presenza di problemi di sicurezza minimi.
|
6 mesi
|
Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Stimato)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- WPD-201P
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .