CBM588 v kombinaci s nivolumabem a kabozantinibem pro léčbu pokročilého nebo metastatického karcinomu ledvin

Kritéria pro zařazení:

• Histologické potvrzení renálního karcinomu (RCC) s jasnobuněčnou, papilární nebo sarkomatoidní složkou
• Pokročilý (nepřístupný kurativní chirurgii nebo radiační terapii) nebo metastatický (American Joint Committee on Cancer [AJCC] stadium IV) RCC

• Žádná předchozí systémová léčba RCC s následující výjimkou:

  • Jedna předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní terapie pro kompletně resekabilní RCC, pokud k recidivě došlo alespoň 6 měsíců po poslední dávce adjuvantní nebo neoadjuvantní terapie
• Měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1
• Zotavení na výchozí hodnotu nebo =< stupeň 1 CTCAE v5 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nežádoucí účinky (AE[s]) nejsou klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě
• Stav výkonu Karnofsky >= 70 %
• Muži a ženy, věk >= 18
• Jakékoli etnikum nebo rasa
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/ul bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (do 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Počet bílých krvinek >= 2500/ul (během 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Krevní destičky >= 100 000/ul bez transfuze (během 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Hemoglobin >= 9 g/dl (>= 90 g/l) (během 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a alkalická fosfatáza (ALP) =< 3 x horní hranice normy (ULN). ALP =< 5 x ULN s prokázanými kostními metastázami (během 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ULN (pro subjekty s Gilbertovou chorobou = < 3 x ULN) (během 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Sérový albumin >= 2,8 g/dl (během 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo test parciálního tromboplastinového času (PTT) < 1,3 x laboratorní ULN (během 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu >= 40 ml/min (>= 0,675 ml/s) pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice (během 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) nebo 24hodinový (h) protein v moči =< 1 g (během 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Schopný porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a musí mít podepsaný dokument informovaného souhlasu
• Sexuálně aktivní fertilní subjekty a jejich partneři musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných metod antikoncepce (např. bariérových metod, včetně mužského kondomu, ženského kondomu nebo bránice se spermicidním gelem) v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce cabozantinibu, 5 měsíců po poslední dávce nivolumabu u žen ve fertilním věku a 7 měsíců po poslední dávce nivolumabu u mužů
• Ženy ve fertilním věku nesmí být při screeningu těhotné. Ženy jsou považovány za osoby ve fertilním věku, pokud není splněno jedno z následujících kritérií: dokumentovaná trvalá sterilizace (hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo bilaterální ooforektomie) nebo dokumentovaný postmenopauzální stav (definovaný jako 12měsíční amenorea u ženy starší 45 let -stáří při absenci jiných biologických nebo fyziologických příčin. Kromě toho musí mít ženy ve věku < 55 let hladinu sérového folikuly stimulujícího [FSH] > 40 mIU/ml, aby se potvrdila menopauza). Poznámka: Dokumentace může zahrnovat kontrolu lékařských záznamů, lékařská vyšetření nebo pohovor s anamnézou podle místa studie

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba cabozantinibem
• Současné užívání nebo záměr používat probiotika, jogurty nebo potraviny obohacené bakteriemi během období léčby
• Aktivní intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida nebo anamnéza ILD/pneumonitida vyžadující léčbu systémovými steroidy
• Známý zdravotní stav (např. stav spojený s průjmem nebo akutní divertikulitidou), který by podle názoru zkoušejícího zvýšil riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním studijního léku nebo by narušoval interpretaci výsledků bezpečnosti
• Příjem jakéhokoli typu inhibitoru kinázy s malou molekulou (včetně zkoumaného inhibitoru kinázy) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Příjem jakéhokoli typu cytotoxické, biologické nebo jiné systémové protinádorové léčby (včetně výzkumné) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Radiační terapie pro kostní metastázy během 2 týdnů nebo jakákoli jiná radiační terapie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Systémová léčba radionuklidy během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou vhodné
• Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby po radioterapii nebo alespoň 4 týdny před první dávkou studijní léčby po velké chirurgický zákrok (např. odstranění nebo biopsie mozkových metastáz). Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Vhodní jedinci musí být neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy v době první dávky studijní léčby

• Současná antikoagulace s kumarinovými činidly (např. warfarin), přímými inhibitory trombinu (např. dabigatran), přímým inhibitorem faktoru Xa betrixabanem nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrelem). Povolené antikoagulancia jsou následující:

  • Profylaktické použití nízkých dávek aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízkých dávek nízkomolekulárních heparinů (LMWH)
  • Terapeutické dávky LMWH nebo antikoagulace s přímými inhibitory faktoru Xa rivaroxabanem, edoxabanem nebo apixabanem u jedinců bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce antikoagulancia alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací antikoagulační režim nebo nádor
• Podání živé, oslabené vakcíny během 30 dnů před první dávkou studijní léčby

• Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy:

    • Městnavé srdeční selhání New York Heart Association třídy 3 nebo 4, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie
    • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (BP) > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě

    • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiná ischemická příhoda nebo tromboembolická příhoda (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby

      • Subjekty s diagnózou náhodné, subsegmentální plicní embolie (PE) nebo hluboké žilní trombózy (DVT) do 6 měsíců jsou povoleny, pokud jsou stabilní, asymptomatičtí a jsou léčeni stabilní dávkou povolené antikoagulace po dobu alespoň 1 týdne před první dávkou studijní léčby

  • Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:

    • Subjekt má známky nádoru pronikajícího do GI traktu, aktivní peptické vředové onemocnění, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitidu, cholecystitidu, symptomatickou cholangitidu nebo apendicitidu, akutní pankreatitidu, akutní obstrukci pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku.
    • Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou studijní léčby
• Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Kavitující plicní léze nebo známý projev endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění
• Léze napadající nebo obalující jakékoli velké krevní cévy

• Jiné klinicky významné poruchy, které by bránily bezpečné účasti ve studii:

  • Jakékoli aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění bude vyloučeno, s následujícími výjimkami:

    • Diabetes mellitus 1. typu.
    • Hypotyreóza vyžaduje pouze hormonální substituci.
    • Kožní poruchy (např. vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu.
    • Stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat, pokud není externí spouštěč.

  • Jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před první dávkou studijní léčby.

    • Poznámka: Inhalační, intranazální, intraartikulární nebo topické steroidy jsou povoleny. Jsou povoleny dávky steroidů pro náhradu nadledvin > 10 mg ekvivalentu prednisonu denně. Je také povoleno přechodné krátkodobé užívání systémových kortikosteroidů u alergických stavů (např. alergie na kontrast).
  • Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu. Akutní nebo chronická infekce hepatitidy B nebo C, známý virus lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS) nebo známý pozitivní test na tuberkulózní infekci, pokud existuje klinický nebo rentgenový důkaz aktivní mykobakteriální infekce.
  • Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie, polékové pneumonitidy, idiopatické pneumonitidy nebo známky aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku.
  • Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti.
  • Malabsorpční syndrom.
  • Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza.
  • Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C).
  • Požadavek na hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu.
  • Historie transplantace solidních orgánů nebo alogenních kmenových buněk.
• Velký chirurgický zákrok (např. laparoskopická nefrektomie, GI chirurgie, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby. Menší chirurgické zákroky během 10 dnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné.

• Korigovaný QT interval vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) během 14 dnů před první dávkou studijní léčby. Dále jsou vyloučeni jedinci s anamnézou dalších rizikových faktorů pro torsades de pointes (např. syndrom dlouhého QT intervalu).

  • Poznámka: Pokud jediné EKG ukazuje QTcF s absolutní hodnotou > 500 ms, je třeba provést dvě další EKG v intervalech přibližně 3 minut do 30 minut po úvodním EKG a použije se průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF. k určení způsobilosti.
• Březí nebo kojící samice
• Neschopnost spolknout tablety nebo neochota či neschopnost přijímat IV podání
• Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků nebo anamnéza závažných reakcí souvisejících s infuzí na monoklonální protilátky. Vyloučeni jsou také jedinci se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy.
• Jakákoli jiná aktivní malignita v době první dávky studijní léčby nebo diagnostika jiné malignity během 3 let před první dávkou studijní léčby, která vyžaduje aktivní léčbu, s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární kůže rakovina, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.