CBM588 yhdistelmänä nivolumabin ja kabotsantinibin kanssa pitkälle edenneen tai metastaattisen munuaissyövän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Munuaissolukarsinooman (RCC) histologinen vahvistus kirkassolu-, papillaar- tai sarkomatoidikomponentilla
• Edistynyt (ei sovi parantavaan kirurgiaan tai sädehoitoon) tai metastaattinen (Amerikan syövän sekakomitea [AJCC] vaihe IV) RCC

• Ei aikaisempaa systeemistä hoitoa RCC:lle seuraavalla poikkeuksella:

  • Yksi aikaisempi adjuvantti- tai neoadjuvanttihoito täysin resekoitavissa olevalle RCC:lle, jos uusiutuminen tapahtui vähintään 6 kuukautta viimeisen adjuvantti- tai neoadjuvanttihoidon annoksen jälkeen
• Mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) 1.1 mukaisesti
• Toipuminen lähtötasoon tai =< asteen 1 CTCAE v5 myrkyllisistä vaikutuksista, jotka liittyvät aikaisempiin hoitoihin, elleivät haittatapahtumat ole kliinisesti merkityksettömiä ja/tai pysyviä tukihoidossa
• Karnofskyn suorituskykytila ​​>= 70 %
• Miehet ja naiset, ikä >= 18
• Mikä tahansa etninen alkuperä tai rotu
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/ul ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Valkosolujen määrä >= 2500/uL (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Verihiutaleet >= 100 000/ul ilman verensiirtoa (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Hemoglobiini >= 9 g/dl (>= 90 g/l) (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alkalinen fosfataasi (ALP) = < 3 x normaalin yläraja (ULN). ALP = < 5 x ULN ja dokumentoituja luumetastaaseja (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x ULN (henkilöillä, joilla on Gilbertin tauti = < 3 x ULN) (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Seerumin albumiini >= 2,8 g/dl (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Protrombiiniaika (PT) / kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) -testi < 1,3 x laboratorion ULN (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma >= 40 ml/min (>= 0,675 ml/s) käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) = < 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) tai 24 tunnin (h) virtsan proteiini = < 1 g (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Pystyy ymmärtämään ja noudattamaan protokollan vaatimuksia ja hänen on allekirjoitettava tietoinen suostumusasiakirja
• Seksuaalisesti aktiivisten hedelmällisten koehenkilöiden ja heidän kumppaniensa on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisymenetelmiä (esim. estemenetelmiä, mukaan lukien miesten kondomi, naisten kondomi tai pallea spermisidigeelillä) tutkimuksen aikana ja 4 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. kabosantinibi, 5 kuukautta viimeisen nivolumabiannoksen jälkeen hedelmällisessä iässä oleville naisille ja 7 kuukautta viimeisen nivolumabiannoksen jälkeen miehille
• Hedelmällisessä iässä olevat naishenkilöt eivät saa olla raskaana seulonnassa. Naishenkilöiden katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, ellei jokin seuraavista kriteereistä täyty: dokumentoitu pysyvä sterilointi (kohdunpoisto, kahdenvälinen salpingektomia tai kahdenvälinen munanpoisto) tai dokumentoitu postmenopausaalinen tila (määritelty 12 kuukauden amenorreaksi yli 45-vuotiaalla naisella -ikä ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä. Lisäksi alle 55-vuotiailla naisilla on oltava seerumin follikkelia stimuloiva [FSH]-taso > 40 mIU/ml vaihdevuosien vahvistamiseksi). Huomautus: Dokumentaatio voi sisältää potilastietojen tarkastelun, lääkärintarkastukset tai sairaushistorian haastattelun tutkimuspaikkakohtaisesti

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi hoito kabosantinibillä
• Probioottien, jogurtin tai bakteereilla täydennettyjen ruokien nykyinen käyttö tai käyttöaikeet hoidon aikana
• Aktiivinen interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)/keuhkokuume tai aiempi ILD/keuhkotulehdus, joka vaatii hoitoa systeemisillä steroideilla
• Tunnettu sairaus (esim. ripuliin tai akuuttiin divertikuliittiin liittyvä tila), joka tutkijan mielestä lisäisi tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai häiritsisi turvallisuustulosten tulkintaa
• Minkä tahansa tyyppisen pienimolekyylisen kinaasi-inhibiittorin vastaanottaminen (mukaan lukien tutkimuskinaasi-inhibiittori) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Minkä tahansa tyyppisen sytotoksisen, biologisen tai muun systeemisen syövän vastaisen hoidon (mukaan lukien tutkimus) vastaanottaminen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Sädehoito luumetastaaseihin 2 viikon sisällä tai mikä tahansa muu sädehoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Systeemihoito radionuklideilla 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta, eivät ole kelvollisia
• Tunnetut aivometastaasit tai kallon epiduraalinen sairaus, ellei sitä ole hoidettu riittävästi sädehoidolla ja/tai leikkauksella (mukaan lukien radiokirurgia) ja stabiili vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta sädehoidon jälkeen tai vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta suuren hoidon jälkeen leikkaus (esim. aivometastaasin poisto tai biopsia). Tutkittavien haavan on parantunut täydellisesti suuresta leikkauksesta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Tukikelpoisten koehenkilöiden on oltava neurologisesti oireettomia ja ilman kortikosteroidihoitoa ensimmäisen tutkimushoidon annoksen aikana

• Samanaikainen antikoagulaatio kumariiniaineiden (esim. varfariini), suorien trombiinin estäjien (esim. dabigatraani), Xa-tekijän suoran estäjän betriksabaanin tai verihiutaleiden estäjien (esim. klopidogreeli) kanssa. Sallitut antikoagulantit ovat seuraavat:

  • Pienen annoksen aspiriinin profylaktinen käyttö sydämen suojaamiseksi (paikallisten sovellettavien ohjeiden mukaan) ja pieniannoksisen pienimolekyylipainoisen hepariinin (LMWH) käyttö
  • LMWH:n terapeuttiset annokset tai antikoagulaatio suorilla tekijä Xa:n estäjillä rivaroksabaanilla, edoksabaanilla tai apiksabaanilla potilailla, joilla ei ole tunnettuja aivoetastaasseja ja jotka ovat saaneet vakaata antikoagulanttiannosta vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ilman kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita. antikoagulaatiohoito tai kasvain
• Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

• Potilaalla on hallitsematon, merkittävä väliaikainen tai äskettäinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

  • Sydän- ja verisuonihäiriöt:

    • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokka 3 tai 4, epästabiili angina pectoris, vakavat sydämen rytmihäiriöt
    • Hallitsematon verenpaine, joka määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi (BP) > 140 mm Hg systolinen tai > 90 mm Hg diastolinen optimaalisesta verenpainehoidosta huolimatta

    • Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti (MI) tai muu iskeeminen tapahtuma tai tromboembolinen tapahtuma (esim. syvä laskimotukos, keuhkoembolia) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

      • Koehenkilöt, joilla on diagnosoitu satunnainen, subsegmentaalinen keuhkoembolia (PE) tai syvä laskimotromboosi (DVT) 6 kuukauden sisällä, ovat sallittuja, jos he ovat stabiileja, oireettomia ja niitä hoidetaan vakaalla annoksella sallittua antikoagulaatiota vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

  • Ruoansulatuskanavan (GI) häiriöt, mukaan lukien ne, joihin liittyy suuri perforaatio- tai fistelimuodostuksen riski:

    • Potilaalla on todisteita ruoansulatuskanavaan tunkeutuvasta kasvaimesta, aktiivisesta mahahaavasairaudesta, tulehduksellisesta suolistosairaudesta (esim. Crohnin taudista), divertikuliitista, kolekystiitistä, oireellisesta kolangiitista tai umpilisäkkeestä, akuutista haimatulehduksesta, akuutista haimatiehyen tai yhteisen sappitiehyen tukkeutumisesta tai mahalaukun ulostulon tukos.
    • Vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomautus: Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on vahvistettava ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävä verenvuoto (esim. keuhkoverenvuoto) 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Kavitoiva keuhkovaurio(t) tai tunnettu endotrakeaalinen tai endobronkiaalinen sairaus
• Leesiot, jotka tunkeutuvat suuriin verisuoniin tai peittävät sen

• Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estävät turvallisen osallistumisen tutkimukseen:

  • Kaikki aktiiviset, tunnetut tai epäillyt autoimmuunisairaudet suljetaan pois seuraavin poikkeuksin:

    • Tyypin 1 diabetes mellitus.
    • Kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvausta.
    • Ihosairaudet (esim. vitiligo, psoriasis tai hiustenlähtö), jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa.
    • Tilanteet, joiden ei odoteta toistuvan ulkoisen liipaisimen puuttuessa.

  • Mikä tahansa sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg prednisonia vuorokaudessa) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

    • Huomautus: Inhaloitavat, nenänsisäiset, nivelensisäiset tai paikalliset steroidit ovat sallittuja. Lisämunuaisen korvaussteroidiannokset > 10 mg prednisonia ekvivalenttia päivässä ovat sallittuja. Myös ohimenevä lyhytaikainen systeemisten kortikosteroidien käyttö allergisiin tiloihin (esim. varjoaineallergia) on sallittua.
  • Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa. Akuutti tai krooninen B- tai C-hepatiitti-infektio, tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai hankittu immuunikato-oireyhtymä (AIDS) tai tunnettu positiivinen tuberkuloosi-infektiotesti, jos aktiivisesta mykobakteeri-infektiosta on kliinisiä tai radiografisia todisteita.
  • Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume, lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume, idiopaattinen keuhkotulehdus tai merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän CT-kuvauksessa.
  • Vakava ei-parantuva haava/haava/luunmurtuma.
  • Imeytymishäiriö.
  • Kompensoimaton/oireinen kilpirauhasen vajaatoiminta.
  • Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C).
  • Hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin tarve.
  • Aiempi kiinteä elin tai allogeeninen kantasolusiirto.
• Suuri leikkaus (esim. laparoskooppinen nefrektomia, maha-suolikanavan leikkaus, aivometastaasin poisto tai biopsia) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Pienet leikkaukset 10 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Tutkittavien haavan on parantunut täydellisesti suuresta leikkauksesta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole kelvollisia.

• Korjattu QT-aika laskettuna Friderician kaavalla (QTcF) > 500 ms/EKG (EKG) 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Lisäksi poissuljetaan henkilöt, joilla on aiemmin esiintynyt muita torsades de pointes -riskitekijöitä (esim. pitkän QT-oireyhtymä).

  • Huomautus: Jos yksittäinen EKG osoittaa QTcF:n, jonka absoluuttinen arvo on > 500 ms, kaksi ylimääräistä EKG:ta noin 3 minuutin välein on suoritettava 30 minuutin sisällä ensimmäisen EKG:n jälkeen, ja näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvoa käytetään. kelpoisuuden määrittämiseksi.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset
• Kyvyttömyys niellä tabletteja tai haluttomuus tai kyvyttömyys saada IV-antoa
• Aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys tutkimushoitoformulaatioiden aineosille tai aiemmat vakavat infuusioon liittyvät reaktiot monoklonaalisille vasta-aineille. Potilaat, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, Lapp-laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, eivät myöskään kuulu tähän.
• Mikä tahansa muu aktiivinen pahanlaatuinen kasvain ensimmäisen tutkimushoidon annoksen ajankohtana tai toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosin 3 vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, joka vaatii aktiivista hoitoa, lukuun ottamatta paikallisesti parannettavia syöpiä, jotka ovat ilmeisesti parantuneet, kuten tyvi- tai levyepiteeliiho syöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai eturauhasen, kohdunkaulan tai rinnan karsinooma in situ.