CBM588 nivolumabbal és kabozantinibbel kombinálva előrehaladott vagy áttétes veserák kezelésére

Bevételi kritériumok:

• A vesesejtes karcinóma (RCC) szövettani megerősítése tiszta sejtes, papilláris vagy szarkomatoid komponenssel
• Előrehaladott (kuratív műtétre vagy sugárterápiára nem alkalmas) vagy áttétes (Amerikai Rákellenes Vegyes Bizottság [AJCC] IV. stádium) RCC

• Nincs korábbi szisztémás terápia az RCC-re, a következő kivétellel:

  • Egy korábbi adjuváns vagy neoadjuváns terápia teljesen reszekálható RCC esetén, ha a kiújulás legalább 6 hónappal az adjuváns vagy neoadjuváns terápia utolsó adagja után történt
• Mérhető betegség a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai szerint (RECIST) 1.1
• A kiindulási értékre vagy =< 1. fokozatú CTCAE v5 felépülés bármely korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásból, kivéve, ha a mellékhatások klinikailag nem jelentősek és/vagy a szupportív kezelés során stabilak
• Karnofsky teljesítmény állapota >= 70%
• Férfiak és nők, 18 év feletti életkor
• Bármilyen etnikum vagy faj
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/uL granulocita telep-stimuláló faktor támogatása nélkül (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül)
• Fehérvérsejtszám >= 2500/uL (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül)
• Thrombocytaszám >= 100 000/uL transzfúzió nélkül (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül)
• Hemoglobin >= 9 g/dl (>= 90 g/l) (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül)
• Alanin-aminotranszferáz (ALT), aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alkalikus foszfatáz (ALP) = a normálérték felső határának 3-szorosa (ULN). ALP = < 5x ULN dokumentált csontmetasztázisokkal (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül)
• Összes bilirubin = < 1,5 x ULN (Gilbert-kórban szenvedő alanyoknál = < 3 x ULN) (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül)
• Szérum albumin >= 2,8 g/dl (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül)
• Protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) vagy parciális tromboplasztin idő (PTT) teszt a laboratóriumi ULN 1,3-szorosa (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül)
• Szérum kreatinin = < 1,5 x ULN vagy számított kreatinin clearance >= 40 ml/perc (>= 0,675 ml/sec) a Cockcroft-Gault egyenlet alapján (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül)
• A vizelet fehérje/kreatinin aránya (UPCR) = < 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), vagy 24 órás (óra) vizeletfehérje = < 1 g (a vizsgálati kezelés első adagja előtti 14 napon belül)
• Képes megérteni és betartani a protokoll követelményeit, és alá kell írnia a beleegyező nyilatkozatot
• A szexuálisan aktív, termékeny alanyoknak és partnereiknek meg kell állapodniuk abban, hogy orvosilag elfogadott fogamzásgátlási módszereket (pl. barrier-módszereket, beleértve a férfi óvszert, a női óvszert vagy a spermicid géllel ellátott membránt) alkalmaznak a vizsgálat ideje alatt és az utolsó adag beadását követően 4 hónapig. kabozantinib, 5 hónappal az utolsó nivolumab adag beadása után fogamzóképes korú nőknél, és 7 hónappal a nivolumab utolsó adagja után férfiaknál
• Fogamzóképes korú női alanyok nem lehetnek terhesek a szűréskor. A női alanyok fogamzóképesnek minősülnek, kivéve, ha az alábbi kritériumok egyike teljesül: dokumentált tartós sterilizáció (hiszterectomia, bilaterális salpingectomia vagy bilaterális oophorectomia) vagy dokumentált posztmenopauzás állapot (12 hónapos amenorrhoeaként definiálva 45 év feletti nőknél -életkor egyéb biológiai vagy élettani ok hiányában. Ezenkívül az 55 évesnél fiatalabb nőknél a szérumtüszőstimuláló [FSH] szintnek > 40 mIU/ml-nek kell lennie a menopauza megerősítéséhez). Megjegyzés: A dokumentáció tartalmazhatja az orvosi feljegyzések áttekintését, az orvosi vizsgálatokat vagy a kórtörténeti interjúkat tanulmányi helyszínenként

Kizárási kritériumok:

• Előzetes kabozantinib kezelés
• Probiotikumok, joghurt vagy baktériumokkal dúsított élelmiszerek jelenlegi felhasználása vagy felhasználási szándéka a kezelés ideje alatt
• Aktív intersticiális tüdőbetegség (ILD)/pneumonitis vagy a kórtörténetben szereplő ILD/tüdőgyulladás, amely szisztémás szteroid kezelést igényel
• Ismert egészségügyi állapot (pl. hasmenéssel vagy akut divertikulitisszel kapcsolatos állapot), amely a vizsgáló véleménye szerint növelné a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati gyógyszer adásával kapcsolatos kockázatot, vagy zavarná a biztonságossági eredmények értelmezését
• Bármilyen típusú kis molekulájú kináz gátló (beleértve a vizsgálati kináz gátlót is) kézhezvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül
• Bármilyen típusú citotoxikus, biológiai vagy egyéb szisztémás rákellenes terápia (beleértve a vizsgálatot is) kézhezvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 4 héten belül
• Csontáttétek sugárkezelése a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül vagy bármilyen más sugárterápia 4 héten belül. Szisztémás kezelés radionuklidokkal a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 héten belül. Azok az alanyok, akiknél a korábbi sugárkezelésből adódóan klinikailag jelentős szövődmények jelentkeztek, nem vehetők igénybe
• Ismert agyi metasztázisok vagy koponya epidurális betegsége, kivéve, ha megfelelően kezelték sugárterápiával és/vagy műtéttel (beleértve a sugársebészetet is), és stabil a sugárkezelést követően legalább 4 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt vagy legalább 4 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt a súlyosabb kezelés után. műtét (pl. agyi metasztázis eltávolítása vagy biopsziája). A vizsgálati kezelés első adagja előtt az alanyoknak teljes sebnek kell begyógyulniuk a nagyobb vagy kisebb műtétekből. Az alkalmas alanyoknak neurológiailag tünetmentesnek kell lenniük, és kortikoszteroid-kezelés nélkül kell lenniük a vizsgálati kezelés első adagjának időpontjában

• Egyidejű véralvadásgátló szerek kumarin szerek (például warfarin), direkt trombin inhibitorok (pl. dabigatran), direkt Xa faktor inhibitor betrixaban vagy thrombocyta-inhibitorok (például klopidogrél). A megengedett antikoagulánsok a következők:

  • Kis dózisú aszpirin profilaktikus alkalmazása szívvédelem céljából (a helyi iránymutatások szerint) és kis dózisú kis molekulatömegű heparinok (LMWH)
  • Terápiás dózisú LMWH vagy véralvadásgátló direkt Xa faktor inhibitorokkal, rivaroxabannal, edoxabannal vagy apixabannal olyan alanyoknál, akiknél nem fordult elő ismert agyi áttét, és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 1 hétig stabil dózisú véralvadásgátlót szedtek anélkül, hogy klinikailag jelentős vérzéses szövődmények jelentkeznének. véralvadásgátló kezelés vagy a daganat
• Élő, legyengített vakcina beadása a vizsgálati kezelés első adagja előtt 30 napon belül

• Az alany kontrollálatlan, jelentős interkurrens vagy közelmúltbeli betegségben szenved, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

  • Szív- és érrendszeri rendellenességek:

    • Pangásos szívelégtelenség New York Heart Association 3. vagy 4. osztálya, instabil angina pectoris, súlyos szívritmuszavarok
    • Kontrollálatlan hipertónia: tartós vérnyomás (BP) > 140 Hgmm szisztolés vagy > 90 Hgmm diasztolés az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére

    • Stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot [TIA]), szívinfarktus (MI) vagy más ischaemiás esemény vagy tromboembóliás esemény (pl. mélyvénás trombózis, tüdőembólia) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónapon belül

      • Azok az alanyok, akiknél 6 hónapon belül véletlenszerű, szubszegmentális tüdőembóliát (PE) vagy mélyvénás trombózist (DVT) diagnosztizáltak, engedélyezettek, ha stabilak, tünetmentesek, és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 1 hétig stabil dózisú engedélyezett véralvadásgátlóval kezelték őket.

  • Gasztrointesztinális (GI) rendellenességek, beleértve azokat, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak:

    • Az alanynak bizonyítéka van a gyomor-bél traktusba behatoló daganatra, aktív peptikus fekélybetegségre, gyulladásos bélbetegségre (pl. Crohn-betegség), divertikulitisre, epehólyag-gyulladásra, tüneti cholangitisre vagy vakbélgyulladásra, akut hasnyálmirigy-gyulladásra, a hasnyálmirigy- vagy közös epeutak akut elzáródására, vagy gyomorkimeneti elzáródás.
    • Hasi fisztula, GI-perforáció, bélelzáródás vagy intraabdominális tályog a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónapon belül. Megjegyzés: A vizsgálati kezelés első adagja előtt meg kell erősíteni az intraabdominalis tályog teljes gyógyulását
• Klinikailag jelentős haematuria, haematemesis vagy több mint 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvér vérzés, vagy egyéb jelentős vérzés a kórtörténetben (pl. tüdővérzés) a vizsgálati kezelés első adagja előtti 12 héten belül
• Kavitáló tüdőlézió(k) vagy ismert endotracheális vagy endobronchiális betegség manifesztációja
• Bármely nagyobb véredényt behatoló vagy behálózó elváltozások

• Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, amelyek kizárják a biztonságos vizsgálatban való részvételt:

  • Minden aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegség kizárásra kerül, a következő kivételekkel:

    • 1-es típusú diabetes mellitus.
    • A hypothyreosis csak hormonpótlást igényel.
    • Bőrbetegségek (pl. vitiligo, pikkelysömör vagy alopecia), amelyek nem igényelnek szisztémás kezelést.
    • Várhatóan nem ismétlődő állapotok külső trigger hiányában.

  • Bármilyen állapot, amely szisztémás kezelést igényel kortikoszteroidokkal (> 10 mg napi prednizon egyenérték) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 14 napon belül.

    • Megjegyzés: Inhalációs, intranazális, intraartikuláris vagy helyi szteroidok megengedettek. Napi 10 mg prednizon-egyenérték feletti mellékvese-pótló szteroid dózisok megengedettek. Szisztémás kortikoszteroidok átmeneti, rövid távú alkalmazása allergiás állapotok (pl. kontrasztallergia) esetén is megengedett.
  • Aktív fertőzés szisztémás kezelést igényel. Akut vagy krónikus hepatitis B vagy C fertőzés, ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) vagy szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) okozta betegség, vagy tuberkulózis fertőzés ismert pozitív tesztje, ha klinikai vagy radiográfiai bizonyíték van aktív mikobakteriális fertőzésre.
  • Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, szerveződő tüdőgyulladás, gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás, idiopátiás tüdőgyulladás vagy aktív tüdőgyulladás bizonyítéka a mellkasi CT-vizsgálaton.
  • Súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés.
  • Malabszorpciós szindróma.
  • Kompenzálatlan/tünetekkel járó hypothyreosis.
  • Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (Child-Pugh B vagy C).
  • Hemodialízis vagy peritoneális dialízis szükségessége.
  • Szilárd szerv vagy allogén őssejt-transzplantáció története.
• Jelentősebb műtét (pl. laparoszkópos nefrektómia, GI-műtét, agyi metasztázis eltávolítása vagy biopszia) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül. Kisebb műtétek a vizsgálati kezelés első adagja előtt 10 napon belül. A vizsgálati kezelés első adagja előtt az alanyoknak teljes sebnek kell begyógyulniuk a nagyobb vagy kisebb műtétekből. Azok az alanyok, akiknél a korábbi műtétből származó, klinikailag jelentős szövődmények jelentkeztek, nem jogosultak.

• A Fridericia képlettel számított korrigált QT-intervallum (QTcF) > 500 ms/EKG (EKG) a vizsgálati kezelés első adagja előtti 14 napon belül. Ezen túlmenően, azok az alanyok, akiknek a kórelőzményében további torsades de pointes kockázati tényezők (pl. hosszú QT-szindróma) szerepelnek, szintén kizárásra kerültek.

  • Megjegyzés: Ha egyetlen EKG 500 ms-nál nagyobb abszolút értékű QTcF-et mutat, a kezdeti EKG után 30 percen belül további két EKG-t kell végezni körülbelül 3 perces időközönként, és ennek a három egymást követő QTcF-eredménynek az átlagát kell használni. a jogosultság megállapításához.
• Terhes vagy szoptató nőstények
• Képtelenség lenyelni a tablettákat, vagy nem hajlandó vagy képtelen az intravénás beadásra
• Korábban azonosított allergia vagy túlérzékenység a vizsgálati kezelési készítmény összetevőivel szemben, vagy a kórtörténetben szereplő súlyos, infúzióval kapcsolatos reakciók monoklonális antitestekkel szemben. A ritka, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz hiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek szintén kizártak.
• Bármilyen más aktív rosszindulatú daganat a vizsgálati kezelés első adagjának beadása idején vagy egy másik rosszindulatú daganat diagnosztizálása a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 3 éven belül, amely aktív kezelést igényel, kivéve a helyileg gyógyítható daganatokat, amelyek látszólag gyógyítottak, mint például a bazális vagy laphámsejtes bőr rák, felületes húgyhólyagrák vagy prosztata-, méhnyak- vagy mellrák in situ.