CBM588 in combinazione con nivolumab e cabozantinib per il trattamento del carcinoma renale avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

• Conferma istologica di carcinoma a cellule renali (RCC) con componente a cellule chiare, papillare o sarcomatoide
• CCR avanzato (non suscettibile di chirurgia curativa o radioterapia) o metastatico (Stadio IV dell'American Joint Committee on Cancer [AJCC])

• Nessuna precedente terapia sistemica per RCC con la seguente eccezione:

  • Una precedente terapia adiuvante o neoadiuvante per RCC completamente resecabile se la recidiva si è verificata almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di terapia adiuvante o neoadiuvante
• Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1
• Recupero al basale o =< grado 1 CTCAE v5 da tossicità correlate a trattamenti precedenti a meno che gli eventi avversi (AE[s]) non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto
• Karnofsky performance status >= 70%
• Maschi e femmine, età >= 18
• Qualsiasi etnia o razza
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/uL senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Conta dei globuli bianchi >= 2500/uL (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Piastrine >= 100.000/uL senza trasfusione (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Emoglobina >= 9 g/dL (>= 90 g/L) (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (ALP) = < 3 x limite superiore della norma (ULN). ALP = < 5 x ULN con metastasi ossee documentate (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Bilirubina totale = < 1,5 x ULN (per i soggetti con malattia di Gilbert = < 3 x ULN) (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Albumina sierica >= 2,8 g/dl (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) o test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,3 x l'ULN di laboratorio (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Creatinina sierica = < 1,5 x ULN o clearance della creatinina calcolata >= 40 ml/min (>= 0,675 ml/sec) utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) o proteine ​​urinarie delle 24 ore (h) =< 1 g (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• In grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e deve aver firmato il documento di consenso informato
• I soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettati dal punto di vista medico (ad es. Metodi di barriera, inclusi preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida) durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di cabozantinib, 5 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab per le donne potenzialmente fertili e 7 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab per gli uomini
• I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in stato di gravidanza allo screening. I soggetti di sesso femminile sono considerati potenzialmente fertili a meno che non sia soddisfatto uno dei seguenti criteri: sterilizzazione permanente documentata (isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale) o stato postmenopausale documentato (definito come 12 mesi di amenorrea in una donna > 45 anni di età). -età in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne < 55 anni di età devono avere un livello sierico follicolo-stimolante [FSH] > 40 mIU/mL per confermare la menopausa). Nota: la documentazione può includere la revisione delle cartelle cliniche, gli esami medici o il colloquio anamnestico da parte del centro dello studio

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con cabozantinib
• Uso attuale, o intenzione di usare, probiotici, yogurt o cibi arricchiti di batteri durante il periodo di trattamento
• Malattia polmonare interstiziale attiva (ILD)/polmonite o anamnesi di ILD/polmonite che richiede trattamento con steroidi sistemici
• Condizione medica nota (ad esempio, una condizione associata a diarrea o diverticolite acuta) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, aumenterebbe il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio o interferirebbe con l'interpretazione dei risultati di sicurezza
• Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (incluso l'inibitore della chinasi sperimentale) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• Ricezione di qualsiasi tipo di terapia antitumorale citotossica, biologica o di altro tipo sistemica (inclusa quella sperimentale) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane o qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia non sono ammissibili
• Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (compresa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo la radioterapia o almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo grave intervento chirurgico (ad esempio, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali). - I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti idonei devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento della prima dose del trattamento in studio

• Anticoagulazione concomitante con agenti cumarinici (ad es. warfarin), inibitori diretti della trombina (ad es. dabigatran), inibitore diretto del fattore Xa betrixaban o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

  • Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) ed eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio
  • Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulanti con inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban in soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dovute al regime anticoagulante o il tumore
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

• Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Patologie cardiovascolari:

    • Insufficienza cardiaca congestizia classe 3 o 4 New York Heart Association, angina pectoris instabile, aritmie cardiache gravi
    • Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa (PA) sostenuta > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale

    • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico (IM) o altro evento ischemico o evento tromboembolico (ad esempio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio

      • I soggetti con diagnosi di embolia polmonare (PE) incidentale, subsegmentale o trombosi venosa profonda (TVP) entro 6 mesi sono ammessi se stabili, asintomatici e trattati con una dose stabile di anticoagulanti consentiti per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio

  • Disturbi gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole:

    • Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune, o ostruzione dello sbocco gastrico.
    • Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: la guarigione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose del trattamento in studio
• Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio, emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale
• Lesioni che invadono o racchiudono i principali vasi sanguigni

• Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio:

  • Qualsiasi malattia autoimmune attiva, nota o sospetta sarà esclusa, con le seguenti eccezioni:

    • Diabete mellito di tipo 1.
    • Ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale.
    • Disturbi della pelle (ad esempio vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico.
    • Condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un trigger esterno.

  • - Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

    • Nota: sono consentiti steroidi per via inalatoria, intranasale, intrarticolare o topica. Sono consentite dosi di steroidi sostitutivi surrenali > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone. È consentito anche l'uso transitorio a breve termine di corticosteroidi sistemici per condizioni allergiche (ad esempio allergia al mezzo di contrasto).
  • Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico. Infezione acuta o cronica da epatite B o C, virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), o test positivo noto per l'infezione da tubercolosi in cui vi è evidenza clinica o radiografica di infezione micobatterica attiva.
  • Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa, polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace.
  • Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce.
  • Sindrome da malassorbimento.
  • Ipotiroidismo non compensato/sintomatico.
  • Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C).
  • Necessità di emodialisi o dialisi peritoneale.
  • Storia di trapianto di organi solidi o di cellule staminali allogeniche.
• Chirurgia maggiore (ad esempio, nefrectomia laparoscopica, chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Interventi chirurgici minori entro 10 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. - I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili.

• Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms per elettrocardiogramma (ECG) entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Inoltre, sono esclusi anche i soggetti con una storia di fattori di rischio aggiuntivi per torsioni di punta (ad esempio, sindrome del QT lungo).

  • Nota: se un singolo ECG mostra un QTcF con un valore assoluto > 500 ms, è necessario eseguire due ulteriori ECG a intervalli di circa 3 min entro 30 min dopo l'ECG iniziale e verrà utilizzata la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF per determinare l'idoneità.
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Incapacità di deglutire le compresse o riluttanza o incapacità a ricevere la somministrazione endovenosa
• Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio o anamnesi di gravi reazioni correlate all'infusione agli anticorpi monoclonali. Sono esclusi anche i soggetti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.
• Qualsiasi altro tumore maligno attivo al momento della prima dose del trattamento in studio o diagnosi di un altro tumore maligno entro 3 anni prima della prima dose del trattamento in studio che richiede un trattamento attivo, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come la pelle a cellule basali o squamose cancro, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.