CBM588 w połączeniu z niwolumabem i kabozantynibem w leczeniu zaawansowanego lub przerzutowego raka nerki

Kryteria przyjęcia:

• Histologiczne potwierdzenie raka nerkowokomórkowego (RCC) z komponentą jasnokomórkową, brodawkowatą lub sarkomatoidalną
• Zaawansowany (niepodlegający leczeniu chirurgicznemu lub radioterapii) lub przerzutowy (Amerykański Joint Committee on Cancer [AJCC] stopień IV) RCC

• Brak wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej RCC z następującym wyjątkiem:

  • Jedna wcześniejsza terapia adiuwantowa lub neoadiuwantowa w przypadku całkowicie resekcyjnego RCC, jeśli nawrót wystąpił co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce terapii adiuwantowej lub neoadiuwantowej
• Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1
• Powrót do stanu początkowego lub =< stopnia 1. CTCAE v5 z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane (AE[s]) są klinicznie nieistotne i/lub stabilne w trakcie leczenia wspomagającego
• Status wydajności Karnofsky'ego >= 70%
• Mężczyźni i kobiety, wiek >= 18 lat
• Dowolna narodowość lub rasa
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500/ul bez wspomagania czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Liczba białych krwinek >= 2500/ul (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Płytki >= 100 000/ul bez transfuzji (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Hemoglobina >= 9 g/dl (>= 90 g/l) (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i fosfataza alkaliczna (ALP) =< 3 x górna granica normy (GGN). ALP =< 5 x GGN z udokumentowanymi przerzutami do kości (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN (u pacjentów z chorobą Gilberta =< 3 x GGN) (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Albumina w surowicy >= 2,8 g/dl (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,3 x laboratoryjna górna granica normy (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny >= 40 ml/min (>= 0,675 ml/s) przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) lub białko w moczu w ciągu 24 godzin (h) =< 1 g (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Zdolny do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu oraz musi mieć podpisany dokument świadomej zgody
• Płodne osoby aktywne seksualnie i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych metod antykoncepcji (np. metod mechanicznych, w tym prezerwatywy dla mężczyzn, prezerwatyw dla kobiet lub krążków z żelem plemnikobójczym) w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki kabozantynib, 5 miesięcy po ostatniej dawce niwolumabu u kobiet w wieku rozrodczym i 7 miesięcy po ostatniej dawce niwolumabu u mężczyzn
• Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży podczas badania przesiewowego. Kobiety są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że spełnione jest jedno z następujących kryteriów: udokumentowana trwała sterylizacja (histerektomia, obustronne wycięcie jajowodu lub obustronne wycięcie jajników) lub udokumentowany stan pomenopauzalny (zdefiniowany jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety w wieku > 45 lat) -wiek przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Ponadto kobiety w wieku <55 lat muszą mieć poziom folikulotropowy [FSH] w surowicy > 40 mIU/ml, aby potwierdzić menopauzę). Uwaga: Dokumentacja może obejmować przegląd dokumentacji medycznej, badań lekarskich lub wywiadu medycznego według ośrodka badawczego

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie kabozantynibem
• Obecne stosowanie lub zamiar stosowania probiotyków, jogurtu lub żywności wzbogaconej bakteriami w okresie leczenia
• Czynna śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc lub śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc w wywiadzie wymagające leczenia ogólnoustrojowymi steroidami
• Znany stan chorobowy (np. stan związany z biegunką lub ostrym zapaleniem uchyłków), który w opinii badacza może zwiększyć ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub zakłócić interpretację wyników dotyczących bezpieczeństwa
• Otrzymanie dowolnego typu drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym badanego inhibitora kinazy) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku
• Otrzymanie dowolnego rodzaju cytotoksycznego, biologicznego lub innego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego (w tym eksperymentalnego) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Radioterapia przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni lub jakakolwiek inna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Ogólnoustrojowe leczenie radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii nie kwalifikują się
• Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie są odpowiednio leczone radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgicznym) i stan stabilny przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku po radioterapii lub co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku po poważnej operacja (np. usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu). Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Kwalifikujący się uczestnicy muszą być bezobjawowi neurologicznie i nie być leczeni kortykosteroidami w momencie podania pierwszej dawki badanego leku

• Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z pochodnymi kumaryny (np. warfaryna), bezpośrednimi inhibitorami trombiny (np. dabigatran), bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa betrixabanem lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel). Dozwolone antykoagulanty to:

  • Profilaktyczne stosowanie małej dawki aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi) i małej dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH)
  • Terapeutyczne dawki LMWH lub antykoagulacji z bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa, rywaroksabanem, edoksabanem lub apiksabanem u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy otrzymują stabilną dawkę leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych z powodu schemat leczenia przeciwzakrzepowego lub nowotwór
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

• Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

  • Zaburzenia sercowo-naczyniowe:

    • Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca
    • Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mm Hg skurczowe lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego

    • Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inny incydent niedokrwienny lub incydent zakrzepowo-zatorowy (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

      • Pacjenci z rozpoznaniem incydentalnej, subsegmentalnej zatorowości płucnej (PE) lub zakrzepicy żył głębokich (DVT) w ciągu 6 miesięcy są dopuszczeni, jeśli są stabilni, bezobjawowi i leczeni stabilną dawką dozwolonego leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką badanego leku

  • Zaburzenia żołądka i jelit, w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki:

    • Pacjent ma dowód naciekania nowotworu do przewodu pokarmowego, czynną chorobę wrzodową, chorobę zapalną jelit (np. niedrożność ujścia żołądka.
    • Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej musi zostać potwierdzone przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne istotne krwawienia w wywiadzie (np. krwotok płucny) w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Kawitujące zmiany w płucach lub znane objawy choroby wewnątrztchawiczej lub wewnątrzoskrzelowej
• Zmiany chorobowe naciekające lub otaczające jakiekolwiek większe naczynia krwionośne

• Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczają bezpieczny udział w badaniu:

  • Każda aktywna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna zostanie wykluczona, z następującymi wyjątkami:

    • Cukrzyca typu 1.
    • Niedoczynność tarczycy wymagająca jedynie hormonalnej terapii zastępczej.
    • Choroby skóry (np. bielactwo, łuszczyca lub łysienie) niewymagające leczenia ogólnoustrojowego.
    • Warunki, które nie powinny się powtarzać w przypadku braku zewnętrznego wyzwalacza.

  • Każdy stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

    • Uwaga: Dozwolone są sterydy wziewne, donosowe, dostawowe lub miejscowe. Dozwolone są dawki kortykosteroidów zastępujących nadnercza > 10 mg na dobę, równoważne prednizonowi. Dozwolone jest również krótkotrwałe stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w stanach alergicznych (np. alergia na środek kontrastowy).
  • Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego. Ostra lub przewlekła infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, znana choroba związana z ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) lub znany pozytywny wynik testu na zakażenie gruźlicą, gdy istnieją kliniczne lub radiologiczne dowody aktywnego zakażenia mykobakteryjnego.
  • Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc, polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej.
  • Poważna niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości.
  • Zespół złego wchłaniania.
  • Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy.
  • Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha).
  • Konieczność hemodializy lub dializy otrzewnowej.
  • Historia przeszczepu narządów miąższowych lub allogenicznych komórek macierzystych.
• Poważna operacja (np. nefrektomia laparoskopowa, operacja przewodu pokarmowego, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Drobne operacje w ciągu 10 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.

• Skorygowany odstęp QT obliczony według wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Ponadto wykluczeni są również pacjenci, u których w wywiadzie występowały dodatkowe czynniki ryzyka torsades de pointes (np. zespół wydłużonego odstępu QT).

  • Uwaga: Jeśli pojedyncze EKG wykazuje odstęp QTcF o wartości bezwzględnej > 500 ms, w ciągu 30 minut po początkowym EKG należy wykonać dwa dodatkowe EKG w odstępach około 3 minut, a średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF zostanie użyta w celu ustalenia kwalifikowalności.
• Samice w ciąży lub karmiące
• Niezdolność do połykania tabletek lub niechęć lub niemożność otrzymania podania dożylnego
• Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki badanych preparatów leczniczych lub ciężkie reakcje związane z infuzją na przeciwciała monoklonalne w wywiadzie. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi problemami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy są również wykluczeni.
• Każdy inny aktywny nowotwór złośliwy w czasie podania pierwszej dawki badanego leku lub rozpoznania innego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat przed pierwszą dawką badanego leku, który wymaga aktywnego leczenia, z wyjątkiem miejscowo wyleczalnych nowotworów, które zostały pozornie wyleczone, takich jak raki podstawne lub płaskonabłonkowe skóry rak, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi.