CBM588 i kombinasjon med Nivolumab og Cabozantinib for behandling av avansert eller metastatisk nyrekreft

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftelse av nyrecellekarsinom (RCC) med en klarcellet, papillær eller sarkomatoid komponent
• Avansert (ikke egnet for kurativ kirurgi eller strålebehandling) eller metastatisk (American Joint Committee on Cancer [AJCC] stadium IV) RCC

• Ingen tidligere systemisk behandling for RCC med følgende unntak:

  • Én tidligere adjuvant eller neoadjuvant terapi for fullstendig resektabel RCC hvis tilbakefall oppstod minst 6 måneder etter siste dose av adjuvant eller neoadjuvant terapi
• Målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1
• Gjenoppretting til baseline eller =< grad 1 CTCAE v5 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger med mindre bivirkninger (AE[er]) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling
• Karnofsky ytelsesstatus >= 70 %
• Menn og kvinner, alder >= 18
• Enhver etnisitet eller rase
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/uL uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Antall hvite blodlegemer >= 2500/uL (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Blodplater >= 100 000/uL uten transfusjon (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Hemoglobin >= 9 g/dL (>= 90 g/L) (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) =< 3 x øvre normalgrense (ULN). ALP =< 5 x ULN med dokumenterte benmetastaser (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (for personer med Gilberts sykdom =< 3 x ULN) (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x laboratoriets ULN (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance >= 40 ml/min (>= 0,675 ml/sek) ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Urinprotein/kreatininforhold (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), eller 24-timers (h) urinprotein =< 1 g (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Er i stand til å forstå og overholde protokollkravene og må ha signert det informerte samtykkedokumentet
• Seksuelt aktive fertile forsøkspersoner og deres partnere må samtykke i å bruke medisinsk aksepterte prevensjonsmetoder (f.eks. barrieremetoder, inkludert mannlig kondom, kvinnelig kondom eller diafragma med sæddrepende gel) i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av cabozantinib, 5 måneder etter siste dose nivolumab for kvinner i fertil alder, og 7 måneder etter siste dose nivolumab for menn
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ikke være gravide ved screening. Kvinnelige forsøkspersoner anses å være i fertil alder med mindre ett av følgende kriterier er oppfylt: dokumentert permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) eller dokumentert postmenopausal status (definert som 12 måneders amenoré hos en kvinne > 45 år) -alder i fravær av andre biologiske eller fysiologiske årsaker. I tillegg må kvinner < 55 år ha et serumfollikkelstimulerende [FSH] nivå > 40 mIU/ml for å bekrefte overgangsalderen). Merk: Dokumentasjon kan omfatte gjennomgang av journaler, medisinske undersøkelser eller medisinsk historieintervju etter studiested

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med cabozantinib
• Nåværende bruk, eller hensikt å bruke, probiotika, yoghurt eller bakteriell beriket mat i løpet av behandlingsperioden
• Aktiv interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt eller historie med ILD/pneumonitt som krever behandling med systemiske steroider
• Kjent medisinsk tilstand (f.eks. en tilstand assosiert med diaré eller akutt divertikulitt) som etter etterforskerens mening vil øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrering av studiemedikamenter eller forstyrre tolkningen av sikkerhetsresultater
• Mottak av alle typer småmolekylære kinasehemmere (inkludert undersøkelseskinasehemmere) innen 2 uker før første dose av studiebehandling
• Mottak av enhver type cytotoksisk, biologisk eller annen systemisk kreftbehandling (inkludert undersøkelser) innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen
• Strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker eller annen strålebehandling innen 4 uker før første dose studiebehandling. Systemisk behandling med radionuklider innen 6 uker før første dose av studiebehandlingen. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert
• Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabile i minst 4 uker før første dose studiebehandling etter strålebehandling eller minst 4 uker før første dose studiebehandling etter større kirurgi (f.eks. fjerning eller biopsi av hjernemetastase). Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen. Kvalifiserte forsøkspersoner må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dose av studiebehandlingen

• Samtidig antikoagulasjon med kumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhemmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hemmer betrixaban eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Tillatte antikoagulantia er følgende:

  • Profylaktisk bruk av lavdose aspirin for kardio-beskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose lavmolekylære hepariner (LMWH)
  • Terapeutiske doser av LMWH eller antikoagulasjon med direkte faktor Xa-hemmere rivaroksaban, edoksaban eller apiksaban hos personer uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av antikoagulanten i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen uten klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregime eller svulsten
• Administrering av en levende, svekket vaksine innen 30 dager før første dose av studiebehandlingen

• Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier
    • Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling

    • Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk angrep [TIA]), hjerteinfarkt (MI) eller annen iskemisk hendelse, eller tromboembolisk hendelse (f.eks. dyp venetrombose, lungeemboli) innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen

      • Pasienter med diagnosen tilfeldig, subsegmentell lungeemboli (PE) eller dyp venetrombose (DVT) innen 6 måneder er tillatt dersom de er stabile, asymptomatiske og behandlet med en stabil dose tillatt antikoagulasjon i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen

  • Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse:

    • Personen har bevis på svulst som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt, akutt obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen eller vanlig gallegang, eller obstruksjon av gastrisk utløp.
    • Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen. Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før første dose av studiebehandlingen
• Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 12 uker før første dose av studiebehandlingen
• Kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endotrakeal eller endobronkial sykdom
• Lesjoner som invaderer eller omslutter noen større blodårer

• Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse:

  • Enhver aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom vil bli ekskludert, med følgende unntak:

    • Type 1 diabetes mellitus.
    • Hypotyreose som bare krever hormonerstatning.
    • Hudlidelser (f.eks. vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke krever systemisk behandling.
    • Tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger.

  • Enhver tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen.

    • Merk: Inhalerte, intranasale, intraartikulære eller topiske steroider er tillatt. Adrenal erstatningssteroiddoser > 10 mg daglig prednisonekvivalent er tillatt. Forbigående kortvarig bruk av systemiske kortikosteroider for allergiske tilstander (f.eks. kontrastallergi) er også tillatt.
  • Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling. Akutt eller kronisk hepatitt B- eller C-infeksjon, kjent humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom, eller kjent positiv test for tuberkuloseinfeksjon der det er kliniske eller radiografiske bevis på aktiv mykobakteriell infeksjon.
  • Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse, medikamentindusert lungebetennelse, idiopatisk lungebetennelse eller tegn på aktiv lungebetennelse ved screening av CT-skanning av brystet.
  • Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd.
  • Malabsorpsjonssyndrom.
  • Ukompensert/symptomatisk hypotyreose.
  • Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C).
  • Krav til hemodialyse eller peritonealdialyse.
  • Historie med fast organ eller allogen stamcelletransplantasjon.
• Større kirurgi (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, GI-operasjon, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen. Mindre operasjoner innen 10 dager før første dose studiebehandling. Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.

• Korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen. Videre er forsøkspersoner med en historie med ytterligere risikofaktorer for torsades de pointes (f.eks. langt QT-syndrom) også ekskludert.

  • Merk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolutt verdi > 500 ms, må to ekstra EKG med intervaller på ca. 3 minutter utføres innen 30 minutter etter det første EKG, og gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF vil bli brukt for å avgjøre kvalifisering.
• Drektige eller ammende kvinner
• Manglende evne til å svelge tabletter eller manglende vilje eller manglende evne til å få intravenøs administrering
• Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiens behandlingsformuleringer eller historie med alvorlige infusjonsrelaterte reaksjoner på monoklonale antistoffer. Personer med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, Lapp lactase-mangel eller glukose-galaktose malabsorpsjon er også ekskludert.
• Enhver annen aktiv malignitet på tidspunktet for første dose av studiebehandling eller diagnose av en annen malignitet innen 3 år før første dose av studiebehandling som krever aktiv behandling, bortsett fra lokalt kurerbare kreftformer som tilsynelatende har blitt helbredet, slik som basal- eller plateepitelhud kreft, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i prostata, livmorhals eller bryst.