CBM588 in combinatie met Nivolumab en Cabozantinib voor de behandeling van gevorderde of uitgezaaide nierkanker

Inclusiecriteria:

• Histologische bevestiging van niercelcarcinoom (RCC) met een clear-cell, papillaire of sarcomatoïde component
• Gevorderd (niet vatbaar voor curatieve chirurgie of bestralingstherapie) of gemetastaseerd (American Joint Committee on Cancer [AJCC] stadium IV) RCC

• Geen eerdere systemische therapie voor RCC met de volgende uitzondering:

  • Eén eerdere adjuvante of neoadjuvante therapie voor volledig resectabele RCC als recidief optrad ten minste 6 maanden na de laatste dosis adjuvante of neoadjuvante therapie
• Meetbare ziekte volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Herstel tot baseline of =< graad 1 CTCAE v5 van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen (AE[s]) klinisch niet-significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie
• Prestatiestatus Karnofsky >= 70%
• Mannen en vrouwen, leeftijd >= 18
• Elke etniciteit of ras
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/uL zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Aantal witte bloedcellen >= 2500/uL (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Bloedplaatjes >= 100.000/uL zonder transfusie (binnen 14 dagen voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Hemoglobine >= 9 g/dl (>= 90 g/l) (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) en alkalische fosfatase (ALP) =< 3 x bovengrens van normaal (ULN). ALP =< 5 x ULN met gedocumenteerde botmetastasen (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN (voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert =< 3 x ULN) (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Serumalbumine >= 2,8 g/dl (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Protrombinetijd (PT)/internationale genormaliseerde ratio (INR) of partiële tromboplastinetijd (PTT)-test < 1,3 x de laboratorium-ULN (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN of berekende creatinineklaring >= 40 ml/min (>= 0,675 ml/sec) met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Urine-eiwit/creatinine-ratio (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), of 24-uurs (uur) urine-eiwit =< 1 g (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• In staat om de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en moet het document voor geïnformeerde toestemming hebben ondertekend
• Seksueel actieve, vruchtbare proefpersonen en hun partners moeten ermee instemmen om medisch aanvaarde anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. barrièremethoden, inclusief mannencondoom, vrouwencondoom of pessarium met zaaddodende gel) gedurende het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van cabozantinib, 5 maanden na de laatste dosis nivolumab voor vrouwen die zwanger kunnen worden, en 7 maanden na de laatste dosis nivolumab voor mannen
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden mogen bij de screening niet zwanger zijn. Vrouwelijke proefpersonen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij aan een van de volgende criteria wordt voldaan: gedocumenteerde permanente sterilisatie (hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie) of gedocumenteerde postmenopauzale status (gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw > 45 jaar oud). -leeftijd bij afwezigheid van andere biologische of fysiologische oorzaken. Bovendien moeten vrouwen < 55 jaar oud een serum follikelstimulerend [FSH]-gehalte > 40 mIE/ml hebben om de menopauze te bevestigen). Opmerking: Documentatie kan bestaan ​​uit een beoordeling van medische dossiers, medische onderzoeken of een interview met de medische geschiedenis per onderzoekslocatie

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande behandeling met cabozantinib
• Huidig ​​gebruik, of intentie om probiotica, yoghurt of bacterieel verrijkt voedsel te gebruiken tijdens de behandelingsperiode
• Actieve interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis of voorgeschiedenis van ILD/pneumonitis waarvoor behandeling met systemische steroïden nodig is
• Bekende medische aandoening (bijv. een aandoening geassocieerd met diarree of acute diverticulitis) die, naar de mening van de onderzoeker, het risico zou verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of toediening van onderzoeksgeneesmiddelen of de interpretatie van veiligheidsresultaten zou verstoren
• Ontvangst van elk type kleinmoleculaire kinaseremmer (inclusief experimentele kinaseremmer) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Ontvangst van elk type cytotoxische, biologische of andere systemische antikankertherapie (inclusief onderzoek) binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Bestralingstherapie voor botmetastasen binnen 2 weken of elke andere bestralingstherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Onderwerpen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere bestralingstherapie komen niet in aanmerking
• Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling na radiotherapie of ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling na majeure operatie (bijv. verwijdering of biopsie van hersenmetastasen). Proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. In aanmerking komende proefpersonen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden ondergaan op het moment van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

• Gelijktijdige antistolling met cumarinemiddelen (bijv. warfarine), directe trombineremmers (bijv. dabigatran), directe factor Xa-remmer betrixaban of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel). Toegestane antistollingsmiddelen zijn de volgende:

  • Profylactisch gebruik van laaggedoseerde aspirine voor cardiobescherming (volgens lokaal geldende richtlijnen) en laaggedoseerde laagmoleculaire heparines (LMWH)
  • Therapeutische doses LMWH of antistolling met directe factor Xa-remmers rivaroxaban, edoxaban of apixaban bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis van het anticoagulans gebruiken gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zonder klinisch significante hemorragische complicaties van de antistollingsregime of de tumor
• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

• De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  • Cardiovasculaire aandoeningen:

    • Congestief hartfalen New York Heart Association klasse 3 of 4, instabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen
    • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 140 mm Hg systolisch of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling

    • Beroerte (waaronder transient ischaemic attack [TIA]), myocardinfarct (MI), of andere ischemische gebeurtenis, of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

      • Proefpersonen met een diagnose van incidentele, subsegmentele longembolie (PE) of diepe veneuze trombose (DVT) binnen 6 maanden zijn toegestaan ​​indien stabiel, asymptomatisch en behandeld met een stabiele dosis toegestane antistolling gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

  • Gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming:

    • De proefpersoon heeft aanwijzingen voor een tumor die het maagdarmkanaal is binnengedrongen, een actieve maagzweer, een inflammatoire darmaandoening (bijv. de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis, acute obstructie van de ductus pancreaticus of galgang, of obstructie van de maaguitgang.
    • Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of andere voorgeschiedenis van significante bloedingen (bijv. longbloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endotracheale of endobronchiale ziekte
• Laesies die grote bloedvaten binnendringen of omsluiten

• Andere klinisch significante aandoeningen die veilige deelname aan het onderzoek in de weg staan:

  • Elke actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte wordt uitgesloten, met de volgende uitzonderingen:

    • Diabetes mellitus type 1.
    • Hypothyreoïdie vereist alleen hormoonvervanging.
    • Huidaandoeningen (bijv. vitiligo, psoriasis of alopecia) waarvoor geen systemische behandeling nodig is.
    • Condities die naar verwachting niet zullen terugkeren als er geen externe trigger is.

  • Elke aandoening die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

    • Opmerking: Inhalatie-, intranasale, intra-articulaire of topische steroïden zijn toegestaan. Doseringen van bijniervervangende steroïden > 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan. Tijdelijk kortdurend gebruik van systemische corticosteroïden voor allergische aandoeningen (bijv. Contrastallergie) is ook toegestaan.
  • Actieve infectie die systemische behandeling vereist. Acute of chronische hepatitis B- of C-infectie, bekende ziekte die verband houdt met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids), of een bekende positieve test voor tuberculose-infectie waarbij er klinisch of radiografisch bewijs is van een actieve mycobacteriële infectie.
  • Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie, door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax.
  • Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk.
  • Malabsorptiesyndroom.
  • Ongecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie.
  • Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C).
  • Vereiste voor hemodialyse of peritoneale dialyse.
  • Geschiedenis van solide orgaan- of allogene stamceltransplantatie.
• Grote operatie (bijv. laparoscopische nefrectomie, gastro-intestinale operatie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Kleine operaties binnen 10 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking.

• Gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms per elektrocardiogram (ECG) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Bovendien zijn proefpersonen met een voorgeschiedenis van aanvullende risicofactoren voor torsades de pointes (bijv. lang-QT-syndroom) ook uitgesloten.

  • Opmerking: Als een enkele ECG een QTcF laat zien met een absolute waarde > 500 ms, moeten er binnen 30 minuten na de eerste ECG twee extra ECG's met intervallen van ongeveer 3 minuten worden gemaakt en wordt het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF gebruikt. geschiktheid te bepalen.
• Zwangere of zogende vrouwtjes
• Onvermogen om tabletten door te slikken of onwil of onvermogen om intraveneuze toediening te krijgen
• Eerder vastgestelde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen of voorgeschiedenis van ernstige infusiegerelateerde reacties op monoklonale antilichamen. Personen met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie zijn eveneens uitgesloten.
• Elke andere actieve maligniteit ten tijde van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of diagnose van een andere maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling die actieve behandeling vereist, behalve voor lokaal geneesbare kankers die schijnbaar genezen zijn, zoals basale of plaveiselcelhuid kanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoom in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst.