CBM588 en combinación con nivolumab y cabozantinib para el tratamiento del cáncer de riñón avanzado o metastásico

Criterios de inclusión:

• Confirmación histológica de carcinoma de células renales (CCR) con componente de células claras, papilar o sarcomatoide
• RCC avanzado (no susceptible de cirugía curativa o radioterapia) o metastásico (American Joint Committee on Cancer [AJCC] estadio IV)

• Sin tratamiento sistémico previo para el RCC con la siguiente excepción:

  • Una terapia adyuvante o neoadyuvante previa para CCR completamente resecable si la recurrencia ocurrió al menos 6 meses después de la última dosis de terapia adyuvante o neoadyuvante
• Enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Recuperación a la línea de base o =< grado 1 CTCAE v5 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo a menos que los eventos adversos (EA[s]) no sean clínicamente significativos y/o estables con terapia de apoyo
• Estado funcional de Karnofsky >= 70 %
• Hombres y mujeres, edades >= 18
• Cualquier etnia o raza
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1500/uL sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Recuento de glóbulos blancos >= 2500/uL (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Plaquetas >= 100 000/uL sin transfusión (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (>= 90 g/L) (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (ALP) = < 3 x límite superior normal (ULN). ALP = < 5 x LSN con metástasis óseas documentadas (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN (para sujetos con enfermedad de Gilbert =< 3 x ULN) (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Albúmina sérica >= 2,8 g/dl (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Prueba de tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 veces el ULN de laboratorio (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado >= 40 ml/min (>= 0,675 ml/seg) utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), o proteína en orina de 24 horas (h) =< 1 g (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y debe haber firmado el documento de consentimiento informado
• Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar usar métodos anticonceptivos médicamente aceptados (p. ej., métodos de barrera, incluido el condón masculino, el condón femenino o el diafragma con gel espermicida) durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de cabozantinib, 5 meses después de la última dosis de nivolumab para mujeres en edad fértil, y 7 meses después de la última dosis de nivolumab para hombres
• Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento de la selección. Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que se cumpla uno de los siguientes criterios: esterilización permanente documentada (histerectomía, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral) o estado posmenopáusico documentado (definido como 12 meses de amenorrea en una mujer > 45 años de edad). -la edad en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres < 55 años de edad deben tener un nivel sérico de estimulación del folículo [FSH] > 40 mIU/mL para confirmar la menopausia). Nota: La documentación puede incluir la revisión de registros médicos, exámenes médicos o una entrevista de historial médico por sitio de estudio.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con cabozantinib
• Uso actual o intención de uso de probióticos, yogur o alimentos enriquecidos con bacterias durante el período de tratamiento
• Enfermedad pulmonar intersticial activa (EPI)/neumonitis o antecedentes de EPI/neumonitis que requieran tratamiento con esteroides sistémicos
• Condición médica conocida (por ejemplo, una condición asociada con diarrea o diverticulitis aguda) que, en opinión del investigador, aumentaría el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio o interferiría con la interpretación de los resultados de seguridad.
• Recibir cualquier tipo de inhibidor de la quinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de la quinasa en investigación) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Recibir cualquier tipo de terapia anticancerosa sistémica, citotóxica, biológica u otra (incluida la investigación) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Radioterapia para la metástasis ósea dentro de las 2 semanas o cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Tratamiento sistémico con radionúclidos en las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles
• Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal, a menos que se trate adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y permanezcan estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio después de la radioterapia o al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio después de una cirugía mayor. cirugía (p. ej., extirpación o biopsia de metástasis cerebral). Los sujetos deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio.

• Anticoagulación concomitante con agentes cumarínicos (p. ej., warfarina), inhibidores directos de la trombina (p. ej., dabigatrán), betrixabán, inhibidor directo del factor Xa, o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

  • Uso profiláctico de aspirina en dosis bajas para protección cardiovascular (según las pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas
  • Dosis terapéuticas de HBPM o anticoagulación con inhibidores directos del factor Xa rivaroxabán, edoxabán o apixabán en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas de la régimen de anticoagulación o el tumor
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Desordenes cardiovasculares:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves
    • Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo

    • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico o evento tromboembólico (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

      • Los sujetos con un diagnóstico de embolia pulmonar (EP) subsegmentaria incidental o trombosis venosa profunda (TVP) dentro de los 6 meses pueden estar estables, asintomáticos y tratados con una dosis estable de anticoagulación permitida durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

  • Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas:

    • El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o del colédoco, o Obstrucción de la salida gástrica.
    • Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: La curación completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Lesión(es) pulmonar(es) cavitada(s) o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial
• Lesiones que invaden o encierran cualquiera de los vasos sanguíneos principales

• Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio:

  • Se excluirá cualquier enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, con las siguientes excepciones:

    • Diabetes mellitus tipo 1.
    • Hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal.
    • Trastornos de la piel (p. ej., vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico.
    • Condiciones que no se espera que se repitan en ausencia de un disparador externo.

  • Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

    • Nota: Se permiten esteroides inhalados, intranasales, intraarticulares o tópicos. Se permiten dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalente de prednisona. También se permite el uso transitorio a corto plazo de corticosteroides sistémicos para afecciones alérgicas (p. ej., alergia al contraste).
  • Infección activa que requiere tratamiento sistémico. Infección aguda o crónica por hepatitis B o C, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), o prueba positiva conocida para infección de tuberculosis donde hay evidencia clínica o radiográfica de infección micobacteriana activa.
  • Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección.
  • Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza.
  • Síndrome de malabsorción.
  • Hipotiroidismo no compensado/sintomático.
  • Insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B o C).
  • Requerimiento de hemodiálisis o diálisis peritoneal.
  • Antecedentes de trasplante de órgano sólido o de células madre alogénicas.
• Cirugía mayor (p. ej., nefrectomía laparoscópica, cirugía gastrointestinal, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugías menores dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles.

• Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por electrocardiograma (ECG) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Además, también se excluyen los sujetos con antecedentes de factores de riesgo adicionales para torsades de pointes (p. ej., síndrome de QT prolongado).

  • Nota: Si un solo ECG muestra un QTcF con un valor absoluto > 500 ms, se deben realizar dos ECG adicionales a intervalos de aproximadamente 3 min dentro de los 30 min posteriores al ECG inicial, y se utilizará el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF para determinar la elegibilidad.
• Hembras gestantes o lactantes
• Incapacidad para tragar tabletas o falta de voluntad o incapacidad para recibir administración IV
• Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio o antecedentes de reacciones graves relacionadas con la infusión a los anticuerpos monoclonales. También se excluyen los sujetos con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa.
• Cualquier otra neoplasia maligna activa en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio o el diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio que requiera un tratamiento activo, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se hayan curado, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas. cáncer, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.