Studie Isa-RVD u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem (Isa-RVD)

Kritéria pro zařazení:

1. Účastníci musí mít diagnózu MM podle diagnostických kritérií Revised International Myelom Working Group (Rajkumar 2014):

   • Klonální plazmatické buňky kostní dřeně ≥10 % nebo biopsií prokázaný kostní nebo extramedulární plazmocytom a jedna nebo více z následujících příhod definujících myelom:

   • Poškození koncových orgánů, které lze připsat základní proliferativní poruše plazmatických buněk, konkrétně:

     • Hyperkalcémie: sérový vápník >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) vyšší než horní hranice normálu nebo >2,75 mmol/l (>11 mg/dl)
     • Renální insuficience: clearance kreatininu <40 ml/min nebo sérový kreatinin >177 μmol/l (>2 mg/dl)
     • Anémie: hodnota hemoglobinu >20 g/l pod dolní hranicí normálu nebo hodnota hemoglobinu <100 g/l
     • Kostní léze: jedna nebo více osteolytických lézí na rentgenovém snímku skeletu, CT nebo PET-CT

   • Jeden nebo více z následujících biomarkerů malignity:

     • Procento klonálních plazmatických buněk kostní dřeně ≥ 60 %
     • Zapojený: nezúčastněný poměr volného lehkého řetězce v séru ≥100
     • >1 fokální léze ve studiích MRI

2. Pacient nebyl dříve léčen žádnou systémovou terapií pro léčbu mnohočetného myelomu.

   1. Předchozí léčba hyperkalcémie nebo míšní komprese kortikosteroidy nediskvalifikuje pacienta (dávka by neměla překročit ekvivalent 160 mg dexametazonu za 2 týdny)
   2. Bisfosfonáty jsou povoleny
   3. Vhodné jsou pacienti léčení lokální radioterapií se současnou expozicí steroidům nebo bez ní pro kontrolu bolesti nebo léčbu komprese pupečníku/nervového kořene. Od posledního data radioterapie, která se doporučuje jako omezený obor, musí uplynout dva týdny. Pacientům, kteří vyžadují souběžnou radioterapii, by měl být vstup do protokolu odložen, dokud nebude radioterapie dokončena a neuplynou 2 týdny od posledního data léčby.
3. Dobrovolný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí běžné lékařské péče, s tím, že souhlas může být subjektem kdykoli odvolán, aniž by byla dotčena budoucí lékařská péče.
4. Věk ≥ 18 let v době podpisu informovaného souhlasu.
5. Samice s reprodukčním potenciálem musí dodržovat plánované těhotenské testy, jak je požadováno v Plánu řízení rizik prevence těhotenství lenalidomidu. Ženy ve fertilním věku (FCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči s citlivostí alespoň 25 mlU/ml 10 až 14 dní před terapií a znovu opakovat do 24 hodin před předepsáním lenalidomidu pro indukční cyklus 1 (předpisy musí být vyplněny do 7 dnů, jak vyžaduje plán řízení rizik prevence těhotenství Lenalidomide) a musí se buď zavázat k úplné abstinenci od heterosexuálního kontaktu, nebo začít DVĚ přijatelné metody antikoncepce, jednu vysoce účinnou a jednu další účinnou (bariérovou) metodu SOUČASNĚ alespoň 28 dní předtím, než začne užívat lenalidomid. FCBP musí také souhlasit s průběžnými těhotenskými testy. Muži musí praktikovat úplnou abstinenci nebo souhlasit s používáním kondomu během sexuálního kontaktu s FCBP, i když mají úspěšnou vazektomii. Všichni účastníci studie musí být zaregistrováni do povinného plánu řízení rizik prevence těhotenství lenalidomidu a musí být ochotni a schopni splnit požadavky plánu řízení rizik prevence těhotenství lenalidomidu.*Žena ve fertilním věku je sexuálně zralá žena, která: 1) neprodělala hysterektomii (chirurgické odstranění dělohy) nebo bilaterální ooforektomii (chirurgické odstranění obou vaječníků) nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální (amenorea po léčbě rakoviny nevylučuje možnost otěhotnění) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli během předchozích 24 po sobě jdoucích měsíců).
6. Všechny nezbytné základní studie pro stanovení způsobilosti musí být získány do 21 dnů před zařazením.
7. Subjekt má výkonnostní stav ECOG < 2 nebo výkonnostní stav podle Karnofského ≥ 60 (příloha E).
8. Subjekt musí být schopen dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu.

9. Účastníci musí mít také měřitelnou nemoc podle standardních diagnostických kritérií (Rajkumar 2009):

   • Sérový IgG, IgA nebo IgM M-protein ≥ 0,5 g/dl, popř.
   • Sérový IgD M-protein ≥ 0,05 g/dl, popř
   • Vylučování M-proteinu močí více než 200 mg/24 hodin, popř
   • Lehké řetězce bez séra alespoň 100 mg/l s abnormálním poměrem FLC

Kritéria vyloučení:

Účastníci, kteří při screeningu vykazují některou z následujících podmínek, nebudou způsobilí pro přijetí do studie.

1. Pacient má periferní neuropatii ≥ 2. stupně při klinickém vyšetření během 14 dnů před zařazením.
2. Renální insuficience (hladiny kreatininu v séru > 2,5 mg/dl/221 μmol/L, vypočtená clearance kreatininu podle Cockcroft-Gaultova vzorce (viz Příloha G) < 45 ml/min).
3. Subjekty se známkami slizničního nebo vnitřního krvácení a/nebo rezistence na krevní destičky (tj. nedokáže udržet počet krevních destiček 50 000 buněk/mm3).
4. Subjekty s absolutním počtem neutrofilů (ANC) < 1000 buněk/mm3. Ke splnění kritérií způsobilosti ANC nelze použít růstové faktory.
5. Subjekty s hemoglobinem < 8,0 g/dl.
6. AST (SGOT) a ALT (SGPT) > 2 x ULN, hladiny bilirubinu > 1,5 ULN.
7. Souběžná léčba léky, které zahrnují kortikosteroidy (kromě případů uvedených v kritériích pro zařazení).
8. Infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie nebo srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované ventrikulární arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality aktivního převodního systému.
9. Klinicky relevantní aktivní infekce vyžadující léčbu (antibiotika, antivirotika, antimykotika).
10. Jakýkoli závažný komorbidní stav, včetně laboratorních abnormalit, který podle názoru zkoušejícího vystavuje subjekt nepřijatelnému riziku, pokud by se studie účastnil.
11. Žena je těhotná nebo kojí.
12. Závažné psychiatrické onemocnění nebo závislost pravděpodobně naruší účast v této klinické studii.
13. Nekontrolovaný diabetes mellitus.
14. Kontraindikace jakýchkoli požadovaných současně podávaných léků nebo podpůrných terapií včetně přecitlivělosti na všechny antikoagulační a protidestičkové možnosti nebo přecitlivělosti na acyklovir nebo podobné antivirotikum. Alergická reakce/přecitlivělost v anamnéze přisuzovaná sloučeninám obsahujícím bór, mannitol, polysorbát 80 nebo dehydratovaný citrát sodný.
15. POEMS syndrom (dyskrazie plazmatických buněk s polyneuropatií, organomegalií, endokrinopatií, monoklonálním proteinem (M-protein) a kožními změnami).
16. Známý séropozitivní nebo aktivní HIV infekce aktivní virová infekce hepatitidy B nebo C. Způsobilí jsou pacienti, kteří jsou séropozitivní kvůli vakcíně proti viru hepatitidy B.
17. Známá intolerance steroidní terapie.
18. Pacient má přecitlivělost na bortezomib, bór nebo mannitol.
19. Diagnostikováno nebo léčeno pro jinou malignitu do 2 let od zařazení, s výjimkou kompletní resekce bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, in situ malignity nebo nízkorizikového karcinomu prostaty po kurativní terapii.
20. Účast v klinických studiích s jinými výzkumnými látkami proti myelomu, které nejsou zahrnuty do této studie, do 14 dnů od zahájení této studie a po celou dobu trvání této studie.
21. Radiační terapie do 2 týdnů před randomizací. Zařazení subjektů, které vyžadují souběžnou radioterapii (která musí být lokalizována ve velikosti pole), by mělo být odloženo, dokud nebude radioterapie dokončena a neuplynou 2 týdny od posledního data terapie.