Studio Isa-RVD in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi (Isa-RVD)

Criterio di inclusione:

1. I partecipanti devono avere una diagnosi di MM secondo i criteri diagnostici del Revised International Myeloma Working Group (Rajkumar 2014):

   • Plasmacellule clonali del midollo osseo ≥10% o plasmocitoma osseo o extramidollare confermato da biopsia e uno o più dei seguenti eventi che definiscono il mieloma:

   • Danni agli organi terminali che possono essere attribuiti al sottostante disordine proliferativo delle plasmacellule, in particolare:

     • Ipercalcemia: calcio sierico >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) superiore al limite superiore della norma o >2,75 mmol/L (>11 mg/dL)
     • Insufficienza renale: clearance della creatinina <40 mL al minuto o creatinina sierica >177 μmol/L (>2 mg/dL)
     • Anemia: valore di emoglobina >20 g/L al di sotto del limite inferiore della norma o un valore di emoglobina <100 g/L
     • Lesioni ossee: una o più lesioni osteolitiche alla radiografia scheletrica, TC o PET-TC

   • Uno o più dei seguenti biomarcatori di malignità:

     • Percentuale di plasmacellule del midollo osseo clonale ≥60%
     • Coinvolto: rapporto di catene leggere libere sieriche non coinvolte ≥100
     • >1 lesioni focali negli studi MRI

2. Il paziente non ha ricevuto alcun trattamento precedente con alcuna terapia sistemica per il trattamento del mieloma multiplo.

   1. Il precedente trattamento dell'ipercalcemia o della compressione del midollo spinale con corticosteroidi non squalifica il paziente (la dose non deve superare l'equivalente di 160 mg di desametasone in un periodo di 2 settimane)
   2. I bifosfonati sono consentiti
   3. Sono ammissibili i pazienti trattati con radioterapia locale con o senza concomitante esposizione a steroidi, per il controllo del dolore o la gestione della compressione del midollo/radice nervosa. Devono essere trascorse due settimane dall'ultima data della radioterapia, che si raccomanda sia un campo limitato. I pazienti che necessitano di radioterapia concomitante devono avere l'accesso al protocollo differito fino al completamento della radioterapia e sono trascorse 2 settimane dall'ultima data della terapia.
3. Consenso informato scritto volontario prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle normali cure mediche, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal soggetto in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.
4. Età ≥ 18 anni al momento della firma del consenso informato.
5. Le donne in età fertile devono aderire al test di gravidanza programmato come richiesto nel Piano di gestione del rischio per la prevenzione della gravidanza con lenalidomide. Le donne in età fertile (FCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo con una sensibilità di almeno 25 mlU/mL da 10 a 14 giorni prima della terapia e ripetuto nuovamente entro 24 ore prima della prescrizione di lenalidomide per il ciclo di induzione 1 (le prescrizioni devono essere compilate entro 7 giorni come richiesto dal Piano di gestione del rischio per la prevenzione della gravidanza con Lenalidomide) e deve impegnarsi a completare l'astinenza dal contatto eterosessuale o iniziare DUE metodi accettabili di controllo delle nascite, un metodo altamente efficace e un metodo aggiuntivo efficace (barriera), ALLO STESSO TEMPO , almeno 28 giorni prima di iniziare a prendere lenalidomide. FCBP deve anche acconsentire al test di gravidanza in corso. Gli uomini devono praticare l'astinenza completa o accettare di usare il preservativo durante il contatto sessuale con un FCBP anche se hanno avuto una vasectomia riuscita. Tutti i partecipanti allo studio devono essere registrati nel piano obbligatorio di gestione del rischio per la prevenzione della gravidanza con lenalidomide ed essere disposti e in grado di rispettare i requisiti del piano di gestione del rischio per la prevenzione della gravidanza con lenalidomide.*Una donna in età fertile è una donna sessualmente matura che: 1) non è stata sottoposta a isterectomia (la rimozione chirurgica dell'utero) o ovariectomia bilaterale (la rimozione chirurgica di entrambe le ovaie) o 2) non è stata naturalmente in postmenopausa (l'amenorrea che segue la terapia del cancro non esclude il potenziale fertile) per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento durante i precedenti 24 mesi consecutivi).
6. Tutti gli studi di riferimento necessari per determinare l'idoneità devono essere ottenuti entro 21 giorni prima dell'arruolamento.
7. Il soggetto ha un performance status ECOG < 2 o un performance status Karnofsky ≥ 60 (Appendice E).
8. Il soggetto deve essere in grado di aderire al programma della visita di studio e ad altri requisiti del protocollo.

9. I partecipanti devono anche avere una malattia misurabile secondo i criteri diagnostici standard (Rajkumar 2009):

   • Proteina M sierica IgG, IgA o IgM ≥ 0,5 g/dL, o
   • Proteina M IgD sierica ≥ 0,05 g/dL, o
   • escrezione urinaria di proteina M superiore a 200 mg/24 ore, o
   • Catene leggere libere sieriche di almeno 100 mg/L con un rapporto FLC anomalo

Criteri di esclusione:

I partecipanti che presentano una delle seguenti condizioni durante lo screening non saranno idonei per l'ammissione allo studio.

1. Il paziente presenta neuropatia periferica di grado ≥ 2 all'esame clinico entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
2. Insufficienza renale (livelli di creatinina sierica > 2,5 mg/dL/221μmol/L, clearance della creatinina calcolata con la formula di Cockcroft-Gault (vedi Appendice G) < 45 ml/min).
3. Soggetti con evidenza di emorragia mucosale o interna e/o refrattari alle piastrine (es. incapace di mantenere una conta piastrinica di 50.000 cellule/mm3).
4. Soggetti con una conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1000 cellule/mm3. I fattori di crescita non possono essere utilizzati per soddisfare i criteri di ammissibilità ANC.
5. Soggetti con un'emoglobina < 8,0 g/dL.
6. AST (SGOT) e ALT (SGPT) > 2 x ULN, livelli di bilirubina > 1,5 ULN.
7. Terapie concomitanti con farmaci che includono corticosteroidi (ad eccezione di quanto indicato nei criteri di inclusione).
8. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento o insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) (Appendice G), angina incontrollata, gravi aritmie ventricolari non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva.
9. Infezione attiva clinicamente rilevante che richiede trattamento (antibiotici, antivirali, antimicotici).
10. Qualsiasi grave condizione di comorbilità, comprese le anomalie di laboratorio, che a parere dello Sperimentatore pone il soggetto a rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio.
11. Il soggetto di sesso femminile è in stato di gravidanza o allattamento.
12. Grave malattia psichiatrica o dipendenza che potrebbe interferire con la partecipazione a questo studio clinico.
13. Diabete mellito non controllato.
14. Controindicazione a qualsiasi farmaco concomitante richiesto o terapia di supporto inclusa ipersensibilità a tutte le opzioni anticoagulanti e antipiastriniche o ipersensibilità all'aciclovir o a farmaci antivirali simili. Anamnesi di reazione allergica/ipersensibilità attribuita a composti contenenti boro, mannitolo, polisorbato 80 o sodio citrato diidrato.
15. Sindrome POEMS (discrasia plasmacellulare con polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale (proteina M) e alterazioni cutanee).
16. Sieropositivo noto o infezione da HIV attiva infezione virale da epatite B o C attiva. Sono idonei i pazienti sieropositivi a causa del vaccino contro il virus dell'epatite B.
17. Intolleranza nota alla terapia steroidea.
18. Il paziente presenta ipersensibilità al bortezomib, al boro o al mannitolo.
19. - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 2 anni dall'arruolamento, ad eccezione della resezione completa del carcinoma basocellulare o del carcinoma a cellule squamose della pelle, un tumore maligno in situ o carcinoma prostatico a basso rischio dopo terapia curativa.
20. Partecipazione a studi clinici con altri agenti sperimentali anti-mieloma non inclusi in questo studio, entro 14 giorni dall'inizio di questo studio e per tutta la durata di questo studio.
21. Radioterapia entro 2 settimane prima della randomizzazione. L'arruolamento di soggetti che richiedono una radioterapia concomitante (che deve essere localizzata nella sua dimensione del campo) deve essere rinviato fino al completamento della radioterapia e sono trascorse 2 settimane dall'ultima data della terapia.