Estudo Isa-RVD em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado (Isa-RVD)

Critério de inclusão:

1. Os participantes devem ter um diagnóstico de MM de acordo com os critérios de diagnóstico do Revised International Myeloma Working Group (Rajkumar 2014):

   • Células plasmáticas clonais da medula óssea ≥10% ou plasmocitoma ósseo ou extramedular comprovado por biópsia e qualquer um ou mais dos seguintes eventos definidores de mieloma:

   • Danos nos órgãos terminais que podem ser atribuídos ao distúrbio proliferativo de células plasmáticas subjacente, especificamente:

     • Hipercalcemia: cálcio sérico >0·25 mmol/L (>1 mg/dL) acima do limite superior do normal ou >2·75 mmol/L (>11 mg/dL)
     • Insuficiência renal: depuração de creatinina <40 mL por minuto ou creatinina sérica >177 μmol/L (>2 mg/dL)
     • Anemia: valor de hemoglobina >20 g/L abaixo do limite inferior do normal, ou valor de hemoglobina <100 g/L
     • Lesões ósseas: uma ou mais lesões osteolíticas na radiografia do esqueleto, TC ou PET-CT

   • Um ou mais dos seguintes biomarcadores de malignidade:

     • Porcentagem de células plasmáticas da medula óssea clonal ≥60%
     • Envolvido: proporção de cadeia leve livre no soro não envolvido ≥100
     • >1 lesões focais em estudos de ressonância magnética

2. O paciente não recebeu nenhum tratamento anterior com qualquer terapia sistêmica para o tratamento de mieloma múltiplo.

   1. Tratamento prévio de hipercalcemia ou compressão da medula espinhal com corticosteroides não desqualifica o paciente (a dose não deve exceder o equivalente a 160 mg de dexametasona em um período de 2 semanas)
   2. Bisfosfonatos são permitidos
   3. Os pacientes tratados com radioterapia local com ou sem exposição concomitante a esteróides, para controle da dor ou tratamento da compressão da medula/raiz nervosa, são elegíveis. Duas semanas devem ter decorrido desde a última data da radioterapia, que é recomendada como um campo limitado. Os pacientes que necessitam de radioterapia concomitante devem ter a entrada no protocolo adiada até que a radioterapia seja concluída e 2 semanas tenham se passado desde a última data da terapia.
3. Consentimento informado voluntário por escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo sujeito a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.
4. Idade ≥ 18 anos à data da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
5. As fêmeas com potencial reprodutivo devem aderir ao teste de gravidez programado, conforme exigido no Plano de Gerenciamento de Risco de Prevenção de Gravidez com Lenalidomida. Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo com sensibilidade de pelo menos 25mlU/mL 10 a 14 dias antes da terapia e repetido novamente dentro de 24 horas antes da prescrição de lenalidomida para o ciclo de indução 1 (as prescrições devem ser preenchidas dentro de 7 dias, conforme exigido pelo Plano de Gerenciamento de Risco de Prevenção de Gravidez com Lenalidomida) e deve comprometer-se com a abstinência completa de contato heterossexual ou iniciar DOIS métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade, um método altamente eficaz e um método adicional eficaz (barreira), AO MESMO TEMPO , pelo menos 28 dias antes de começar a tomar lenalidomida. A FCBP também deve concordar com o teste de gravidez em andamento. Os homens devem praticar abstinência total ou concordar em usar preservativo durante o contato sexual com um FCBP, mesmo que tenham feito uma vasectomia bem-sucedida. Todos os participantes do estudo devem ser registrados no Plano obrigatório de gerenciamento de risco de prevenção de gravidez com lenalidomida e estar dispostos e aptos a cumprir os requisitos do Plano de gerenciamento de risco de prevenção de gravidez com lenalidomida.*Uma mulher com potencial para engravidar é uma mulher sexualmente madura que: 1) não foi submetida a uma histerectomia (remoção cirúrgica do útero) ou ooforectomia bilateral (remoção cirúrgica de ambos os ovários) ou 2) não foi naturalmente pós-menopáusica (amenorréia após terapia de câncer não exclui potencial para engravidar) por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento durante os 24 meses consecutivos anteriores).
6. Todos os estudos básicos necessários para determinar a elegibilidade devem ser obtidos até 21 dias antes da inscrição.
7. O indivíduo tem um status de desempenho ECOG de < 2 ou status de desempenho de Karnofsky de ≥ 60 (Apêndice E).
8. O sujeito deve ser capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.

9. Os participantes também devem ter doença mensurável de acordo com os Critérios de Diagnóstico Padrão (Rajkumar 2009):

   • Proteína M sérica IgG, IgA ou IgM ≥ 0,5 g/dL, ou
   • Proteína M IgD sérica ≥ 0,05 g/dL, ou
   • Excreção urinária de proteína M superior a 200 mg/24 horas, ou
   • Cadeias leves livres séricas de pelo menos 100 mg/L com uma relação FLC anormal

Critério de exclusão:

Os participantes que apresentarem qualquer uma das seguintes condições na triagem não serão elegíveis para admissão no estudo.

1. O paciente tem neuropatia periférica ≥ Grau 2 no exame clínico dentro de 14 dias antes da inscrição.
2. Insuficiência renal (níveis de creatinina sérica > 2,5 mg/dL/221μmol/L, depuração de creatinina calculada com a fórmula de Cockcroft-Gault (ver Apêndice G) < 45 ml/min).
3. Indivíduos com evidência de sangramento interno ou mucoso e/ou plaquetário refratário (ou seja, incapaz de manter uma contagem de plaquetas de 50.000 células/mm3).
4. Indivíduos com contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1000 células/mm3. Os fatores de crescimento não podem ser usados ​​para atender aos critérios de elegibilidade do ANC.
5. Indivíduos com hemoglobina < 8,0 g/dL.
6. AST (SGOT) e ALT (SGPT) > 2 x LSN, níveis de bilirrubina > 1,5 LSN.
7. Medicamentos de terapia concomitante que incluem corticosteróides (exceto conforme indicado nos critérios de inclusão).
8. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição ou com insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) (Apêndice G), angina não controlada, arritmias ventriculares graves não controladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativa.
9. Infecção ativa clinicamente relevante que requer tratamento (antibióticos, antivirais, antifúngicos).
10. Qualquer condição co-mórbida séria, incluindo anormalidades laboratoriais, que na opinião do investigador coloque o sujeito em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo.
11. A mulher está grávida ou amamentando.
12. Doença psiquiátrica grave ou vício que possa interferir na participação neste estudo clínico.
13. Diabetes melito não controlado.
14. Contra-indicação a quaisquer medicamentos concomitantes necessários ou terapias de suporte, incluindo hipersensibilidade a todas as opções de anticoagulação e antiplaquetários ou hipersensibilidade ao aciclovir ou medicamento antiviral similar. História de reação alérgica/hipersensibilidade atribuída a compostos contendo boro, manitol, polissorbato 80 ou citrato de sódio desidratado.
15. Síndrome POEMS (discrasia plasmocitária com polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal (proteína M) e alterações cutâneas).
16. Soropositivo conhecido ou infecção ativa por HIV, infecção ativa por vírus de hepatite B ou C. Os pacientes que são soropositivos devido à vacina contra o vírus da hepatite B são elegíveis.
17. Intolerância conhecida à terapia com esteroides.
18. O paciente tem hipersensibilidade ao bortezomibe, boro ou manitol.
19. Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 2 anos após a inscrição, com exceção da ressecção completa do carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele, malignidade in situ ou câncer de próstata de baixo risco após terapia curativa.
20. Participação em estudos clínicos com outros agentes em investigação anti-mieloma não incluídos neste estudo, dentro de 14 dias a partir do início deste estudo e durante toda a duração deste estudo.
21. Radioterapia dentro de 2 semanas antes da randomização. A inscrição de indivíduos que necessitam de radioterapia concomitante (que deve ser localizada em seu tamanho de campo) deve ser adiada até que a radioterapia seja concluída e 2 semanas tenham se passado desde a última data da terapia.