Badanie Isa-RVD u pacjentów ze świeżo rozpoznanym szpiczakiem mnogim (Isa-RVD)

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy muszą mieć rozpoznanie szpiczaka mnogiego zgodnie z kryteriami diagnostycznymi Revised International Myeloma Working Group (Rajkumar 2014):

   • Klonalne komórki plazmatyczne szpiku kostnego ≥10% lub potwierdzony biopsją plazmacytom kostny lub pozaszpikowy oraz jedno lub więcej z następujących zdarzeń definiujących szpiczaka:

   • Końcowe uszkodzenie narządów, które można przypisać podstawowemu zaburzeniu proliferacji komórek plazmatycznych, w szczególności:

     • Hiperkalcemia: stężenie wapnia w surowicy >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) powyżej górnej granicy normy lub >2,75 mmol/l (>11 mg/dl)
     • Niewydolność nerek: klirens kreatyniny <40 ml na minutę lub kreatynina w surowicy >177 μmol/l (>2 mg/dl)
     • Niedokrwistość: wartość hemoglobiny >20 g/l poniżej dolnej granicy normy lub wartość hemoglobiny <100 g/l
     • Zmiany kostne: jedna lub więcej zmian osteolitycznych w radiografii szkieletowej, CT lub PET-CT

   • Jeden lub więcej z następujących biomarkerów złośliwości:

     • Odsetek klonalnych komórek plazmatycznych szpiku kostnego ≥60%
     • Zaangażowane: niezaangażowane stosunek wolnych łańcuchów lekkich w surowicy ≥100
     • >1 zmiana ogniskowa w badaniach MRI

2. Pacjent nie był wcześniej leczony żadną terapią ogólnoustrojową w leczeniu szpiczaka mnogiego.

   1. Wcześniejsze leczenie hiperkalcemii lub ucisku rdzenia kręgowego kortykosteroidami nie dyskwalifikuje pacjenta (dawka nie powinna przekraczać równowartości 160 mg deksametazonu w okresie 2 tygodni)
   2. Bisfosfoniany są dozwolone
   3. Kwalifikują się pacjenci leczeni miejscową radioterapią z równoczesną ekspozycją na steroidy lub bez, w celu opanowania bólu lub leczenia ucisku na rdzeń kręgowy/korzeń nerwowy. Musiały upłynąć dwa tygodnie od ostatniego terminu radioterapii, która jest zalecana jako pole ograniczone. Pacjenci wymagający jednoczesnej radioterapii powinni mieć odroczony wpis do protokołu do czasu zakończenia radioterapii i upływu 2 tygodni od ostatniego terminu terapii.
3. Dobrowolna pisemna świadoma zgoda przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią normalnej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez uczestnika w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.
4. Wiek ≥ 18 lat w momencie podpisania Świadomej Zgody.
5. Kobiety w wieku rozrodczym muszą przestrzegać zaplanowanych testów ciążowych zgodnie z wymaganiami Planu zarządzania ryzykiem zapobiegania ciąży lenalidomidu. Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu o czułości co najmniej 25 mlU/ml na 10 do 14 dni przed rozpoczęciem leczenia i powtórzony ponownie w ciągu 24 godzin przed przepisaniem lenalidomidu do cyklu indukującego 1 (recepty muszą być w ciągu 7 dni, zgodnie z wymaganiami Planu Zarządzania Ryzykiem Zapobiegania Ciąży Lenalidomidem) i musi albo zobowiązać się do całkowitej abstynencji od kontaktów heteroseksualnych, albo rozpocząć DWIE akceptowalne metody antykoncepcji, jedną wysoce skuteczną i jedną dodatkową skuteczną (barierową), W TYM SAMYM CZASIE , co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem przyjmowania lenalidomidu. FCBP musi również wyrazić zgodę na przeprowadzanie testów ciążowych. Mężczyźni muszą praktykować całkowitą abstynencję lub zgodzić się na użycie prezerwatywy podczas kontaktu seksualnego z FCBP, nawet jeśli przeszli udaną wazektomię. Wszyscy uczestnicy badania muszą być zarejestrowani w obowiązkowym Planie Zarządzania Ryzykiem Zapobiegania Ciąży Lenalidomidem oraz być chętni i zdolni do przestrzegania wymagań Planu Zarządzania Ryzykiem Zapobiegania Ciąży Lenalidomidem.*Kobieta mogąca zajść w ciążę to dojrzała seksualnie kobieta, która: 1) nie została poddana histerektomii (chirurgicznemu usunięciu macicy) ani obustronnemu wycięciu jajników (chirurgicznemu usunięciu obu jajników) lub 2) nie była naturalnie po menopauzie (brak miesiączki po leczeniu przeciwnowotworowym nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy).
6. Wszystkie niezbędne badania podstawowe w celu określenia uprawnień należy uzyskać w ciągu 21 dni przed rejestracją.
7. Pacjent ma stan sprawności ECOG < 2 lub stan sprawności Karnofsky'ego ≥ 60 (Załącznik E).
8. Uczestnik musi być w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu.

9. Uczestnicy muszą również mieć mierzalną chorobę zgodnie ze Standardowymi Kryteriami Diagnostycznymi (Rajkumar 2009):

   • Białko M w surowicy IgG, IgA lub IgM ≥ 0,5 g/dl lub
   • Białko M IgD w surowicy ≥ 0,05 g/dl lub
   • Wydalanie białka M z moczem powyżej 200 mg/24 godziny lub
   • Łańcuchy lekkie wolne od surowicy co najmniej 100 mg/l z nieprawidłowym stosunkiem FLC

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy, którzy podczas badania przesiewowego wykażą którykolwiek z poniższych warunków, nie będą kwalifikować się do udziału w badaniu.

1. Pacjent ma neuropatię obwodową stopnia ≥ 2 w badaniu klinicznym w ciągu 14 dni przed włączeniem.
2. Niewydolność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy > 2,5 mg/dl/221 μmol/l, klirens kreatyniny obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (patrz Załącznik G) < 45 ml/min).
3. Osoby z objawami krwawienia z błony śluzowej lub wewnętrznego i/lub opornością na płytki krwi (tj. niezdolność do utrzymania liczby płytek krwi na poziomie 50 000 komórek/mm3).
4. Pacjenci z bezwzględną liczbą neutrofili (ANC) < 1000 komórek/mm3. Czynniki wzrostu nie mogą być stosowane w celu spełnienia kryteriów kwalifikacji ANC.
5. Osoby z hemoglobiną < 8,0 g/dl.
6. AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) > 2 x GGN, poziom bilirubiny > 1,5 GGN.
7. Leki stosowane w terapii skojarzonej, które obejmują kortykosteroidy (z wyjątkiem przypadków wskazanych w kryteriach włączenia).
8. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub ma niewydolność serca klasy III lub IV wg NYHA (Załącznik G), niekontrolowaną dusznicę bolesną, ciężkie niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub nieprawidłowości aktywnego układu przewodzenia.
9. Klinicznie istotna aktywna infekcja wymagająca leczenia (antybiotyki, leki przeciwwirusowe, przeciwgrzybicze).
10. Każdy poważny stan współistniejący, w tym nieprawidłowości laboratoryjne, które w opinii badacza narażają uczestnika na niedopuszczalne ryzyko, jeśli miałby on uczestniczyć w badaniu.
11. Kobieta jest w ciąży lub karmi piersią.
12. Poważna choroba psychiczna lub uzależnienie, które mogą zakłócać udział w tym badaniu klinicznym.
13. Niekontrolowana cukrzyca.
14. Przeciwwskazanie do jakichkolwiek wymaganych leków towarzyszących lub terapii wspomagających, w tym nadwrażliwość na wszystkie opcje leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych lub nadwrażliwość na acyklowir lub podobny lek przeciwwirusowy. Historia reakcji alergicznej/nadwrażliwości przypisywana związkom zawierającym bor, mannitol, polisorbat 80 lub bezwodny cytrynian sodu.
15. Zespół POEMS (dyskrazja komórek plazmatycznych z polineuropatią, organomegalią, endokrynopatią, białkiem monoklonalnym (białko M) i zmianami skórnymi).
16. Znane seropozytywne zakażenie wirusem HIV lub czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Pacjenci, którzy są seropozytywni z powodu szczepionki przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, kwalifikują się.
17. Znana nietolerancja terapii sterydowej.
18. Pacjent ma nadwrażliwość na bortezomib, bor lub mannitol.
19. Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat od włączenia, z wyjątkiem całkowitej resekcji raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, nowotworu złośliwego in situ lub raka prostaty niskiego ryzyka po leczeniu leczniczym.
20. Udział w badaniach klinicznych z innymi badanymi lekami przeciw szpiczakowi nieuwzględnionymi w tym badaniu, w ciągu 14 dni od rozpoczęcia tego badania i przez cały czas trwania tego badania.
21. Radioterapia w ciągu 2 tygodni przed randomizacją. Rejestrację osób wymagających jednoczesnej radioterapii (która musi być zlokalizowana w wielkości pola) należy odłożyć do czasu zakończenia radioterapii i upływu 2 tygodni od ostatniego terminu terapii.