Molekulární účinky aspirinu a metforminu na epitel tlustého střeva

Kolorektálnímu karcinomu (CRC) lze výjimečně předcházet, a přesto je 2. nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu ve Spojeném království. Incidenci CRC ovlivní jak populační růst, tak stárnutí. Existuje významná environmentální etiologická složka, přičemž přibližně 54 % lze předejít. Mezi modifikovatelné rizikové faktory patří obezita, metabolický syndrom, diabetes mellitus 2. typu (T2DM) a fyzická inaktivita. Nedávné údaje naznačují, že rostoucí výskyt CRC u mladé populace je spojen s nárůstem obezity a T2DM. Existuje tedy podstatný důvod pro vývoj přístupů, které definují a upravují riziko související s obezitou CRC. Již dlouho bylo pozorováno, že rakovinné buňky přeprogramují metabolismus tak, aby generovaly substráty pro růst. Existuje mnoho molekulárních mechanismů spojujících obezitu a CRC. Obezita je nejčastější příčinou inzulinové rezistence a T2DM. Obezitou zprostředkovaná inzulínová rezistence a zánět mohou řídit CRC. Obezita zvyšuje časné prekurzorové léze CRC aberantních ložisek krypt. Bariatrická chirurgie redukuje adenomy a snižuje rizikové biomarkery CRC, jako jsou markery proliferace a zánětu. Zvířecí modely obezity a CRC vyvolané karcinogeny s dietou s vysokým obsahem tuku (HFD) ukazují expanzi střevních kmenových buněk. Mastné kyseliny ve stravě samotné mohou řídit expanzi kmenových buněk. Zvýraznění další složitosti, delece inzulinového receptoru střevního epitelu zeslabuje HFD-indukované zvýšení cholesterolu a ribonukleových kyselin (mRNA) z kmenových buněk.

Omezení kalorií, spojené s dlouhověkostí a sníženým výskytem rakoviny, může být zprostředkováno prostřednictvím downregulace cest pro snímání živin. Látky, které jasně snižují výskyt CRC, jako je aspirin a metformin (mohou působit jako mimetika s omezením kalorií tím, že ovlivňují snímání živin. Hostitelská laboratoř prokázala, že nízké dávky aspirinu snižují výskyt CRC ve skotské populaci a že vysokoenergetické občerstvení je spojeno s rizikem CRC – posiluje vazbu mezi energií, stravou a rakovinou. Prokázali také, že aspirin moduluje klíčové dráhy snímání živin; aspirin aktivuje AMP-aktivovanou proteinkinázu (AMPK) a inhibuje signalizaci savčího cíle rapamycinu (mTOR) v CRC buňkách, myších střevech a pacientech. Dále byl zjištěn synergický účinek s aspirinem a metforminem s ohledem na aktivaci AMPK a inhibici mTOR v buňkách CRC. Ochranný účinek aspirinu může být větší u pacientů s vyšším indexem tělesné hmotnosti (BMI). Mendelovské randomizační studie posilují kauzální souvislosti mezi obezitou, hyperlipidémií, prozánětlivými mastnými kyselinami a rizikem CRC.

Tato studie si klade za cíl objasnit základní molekulární mechanismy aspirinu a metforminu s ohledem na jejich vlastnosti prevence rakoviny v tlustém střevě, a tím identifikovat potenciální kritické „léčitelné“ cíle. Konečným cílem je předpovědět, kteří pacienti mohou mít prospěch z těchto léků k prevenci CRC.