阿司匹林和二甲双胍对结肠上皮细胞的分子作用

结直肠癌 (CRC) 是完全可以预防的，但它是英国第二大最常见的癌症死亡原因。 人口增长和老龄化都会影响 CRC 的发病率。 有一个重要的环境病因学成分，大约 54% 是可以预防的。 可改变的风险因素包括肥胖、代谢综合征、2 型糖尿病 (T2DM) 和缺乏运动。最近的数据表明，年轻人群中 CRC 发病率的上升与肥胖和 T2DM 的增加有关。 因此，有充分的理由开发定义和修改 CRC 肥胖相关风险的方法。 长期以来，人们一直观察到癌细胞会重新编程代谢以产生生长底物。 有多种分子机制将肥胖与 CRC 联系起来。 肥胖是胰岛素抵抗和 T2DM 的最常见原因。 肥胖介导的胰岛素抵抗和炎症可能会导致 CRC。 肥胖会增加异常隐窝病灶的早期 CRC 前体病变。 减肥手术可减少腺瘤并降低 CRC 风险生物标志物，例如增殖和炎症标志物。 肥胖和致癌物诱导的 CRC 的高脂肪饮食 (HFD) 动物模型显示肠道干细胞扩张。 膳食脂肪酸本身可能会驱动干细胞扩增。 突出显示进一步的复杂性，肠上皮胰岛素受体缺失减弱了 HFD 诱导的胆固醇和干细胞信使核糖核酸 (mRNA) 的增加。

与长寿和癌症发病率降低相关的热量限制可能是通过营养感应通路的下调来调节的。 明显降低 CRC 发病率的药物，如阿司匹林和二甲双胍（可能通过影响营养感应来作为卡路里限制模拟剂。 主办实验室表明，低剂量阿司匹林可降低苏格兰人群的 CRC 发病率，而高能量零食与 CRC 风险相关——加强了能量、饮食和癌症之间的联系。 他们还证明阿司匹林调节关键的营养感应通路；阿司匹林可激活 AMP 活化蛋白激酶 (AMPK) 并抑制 CRC 细胞、小鼠肠道和患者中的哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 信号传导。 此外，阿司匹林和二甲双胍对 CRC 细胞中的 AMPK 激活和 mTOR 抑制具有协同作用。 阿司匹林对体重指数 (BMI) 较高的患者的保护作用可能更大。 孟德尔随机化研究加强了肥胖、高脂血症、促炎脂肪酸和 CRC 风险之间的因果关系。

本研究旨在阐明阿司匹林和二甲双胍在结肠癌预防特性方面的潜在分子机制，从而确定潜在的关键“可用药”靶点。 最终目的是预测哪些患者可能受益于这些药物以预防 CRC。