Effetti molecolari dell'aspirina e della metformina sull'epitelio del colon

Il cancro del colon-retto (CRC) è eminentemente prevenibile, eppure è la seconda causa più comune di morte per cancro nel Regno Unito. Sia la crescita della popolazione che l'invecchiamento influenzeranno l'incidenza del CRC. Esiste una significativa componente eziologica ambientale, di cui circa il 54% è prevenibile. I fattori di rischio modificabili includono l'obesità, la sindrome metabolica, il diabete mellito di tipo 2 (T2DM) e l'inattività fisica. Dati recenti suggeriscono che l'aumento dell'incidenza di CRC nelle popolazioni giovani è associato all'aumento dell'obesità e del T2DM. Quindi, vi è una motivazione sostanziale per lo sviluppo di approcci che definiscono e modificano il rischio correlato all'obesità CRC. È stato a lungo osservato che le cellule tumorali riprogrammano il metabolismo per generare substrati per la crescita. Esistono molteplici meccanismi molecolari che collegano l'obesità e il CRC. L'obesità è la causa più comune di insulino-resistenza e T2DM. L'insulino-resistenza e l'infiammazione mediate dall'obesità possono guidare il CRC. L'obesità aumenta le lesioni precoci del precursore del CRC dei foci aberranti della cripta. La chirurgia bariatrica riduce gli adenomi e diminuisce i biomarcatori di rischio di CRC come i marcatori di proliferazione e infiammazione. I modelli animali di dieta ad alto contenuto di grassi (HFD) di obesità e CRC indotto da agenti cancerogeni mostrano l'espansione delle cellule staminali intestinali. Gli stessi acidi grassi alimentari possono guidare l'espansione delle cellule staminali. Evidenziando un'ulteriore complessità, la delezione del recettore epiteliale dell'insulina intestinale attenua l'aumento indotto da HFD del colesterolo e degli acidi ribonucleici messaggeri delle cellule staminali (mRNA).

La restrizione calorica, associata alla longevità e alla ridotta incidenza del cancro, può essere mediata dalla sottoregolazione delle vie di rilevamento dei nutrienti. Agenti che riducono chiaramente l'incidenza di CRC, come l'aspirina e la metformina (possono agire come mimetici della restrizione calorica influenzando la percezione dei nutrienti. Il laboratorio ospitante ha dimostrato che l'aspirina a basse dosi riduce l'incidenza di CRC nella popolazione scozzese e che gli snack ad alto contenuto energetico sono associati al rischio di CRC, rafforzando il legame tra energia, dieta e cancro. Hanno anche dimostrato che l'aspirina modula i principali percorsi di rilevamento dei nutrienti; l'aspirina attiva la proteina chinasi attivata da AMP (AMPK) e inibisce la segnalazione del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR) nelle cellule CRC, nell'intestino del topo e nei pazienti. Inoltre, c'era un effetto sinergico con aspirina e metformina rispetto all'attivazione di AMPK e all'inibizione di mTOR nelle cellule CRC. L'effetto protettivo dell'aspirina può essere maggiore nei pazienti con indice di massa corporea (BMI) più elevato. Gli studi di randomizzazione mendeliana rafforzano i collegamenti causali tra obesità, iperlipidemia, acidi grassi pro-infiammatori e rischio di CRC.

Questo studio mira a chiarire i meccanismi molecolari alla base dell'aspirina e della metformina rispetto alle loro proprietà di prevenzione del cancro nel colon, identificando così potenziali bersagli critici "farmaci". L'obiettivo finale è prevedere quali pazienti possono trarre beneficio da questi farmaci per prevenire il CRC.