Effets moléculaires de l'aspirine et de la metformine sur l'épithélium colique

Le cancer colorectal (CRC) est parfaitement évitable, et pourtant c'est la 2e cause la plus fréquente de décès par cancer au Royaume-Uni. La croissance et le vieillissement de la population influenceront l'incidence du CCR. Il y a une composante étiologique environnementale importante, avec environ 54 % évitables. Les facteurs de risque modifiables comprennent l'obésité, le syndrome métabolique, le diabète sucré de type 2 (DT2) et l'inactivité physique. Des données récentes suggèrent que l'incidence croissante du CCR chez les jeunes est associée à l'augmentation de l'obésité et du DT2. Par conséquent, il existe une justification substantielle pour développer des approches qui définissent et modifient le risque lié à l'obésité du CCR. On a longtemps observé que les cellules cancéreuses reprogramment le métabolisme pour générer des substrats pour la croissance. Il existe plusieurs mécanismes moléculaires liant l'obésité et le CCR. L'obésité est la cause la plus fréquente de résistance à l'insuline et de DT2. La résistance à l'insuline et l'inflammation induites par l'obésité peuvent être à l'origine du CCR. L'obésité augmente les lésions précurseurs précoces du CCR des foyers aberrants des cryptes. La chirurgie bariatrique réduit les adénomes et diminue les biomarqueurs de risque de CCR tels que les marqueurs de prolifération et d'inflammation. Les modèles animaux de régime riche en graisses (HFD) de l'obésité et du CCR induit par des cancérogènes montrent une expansion des cellules souches intestinales. Les acides gras alimentaires eux-mêmes peuvent favoriser l'expansion des cellules souches. Soulignant une complexité supplémentaire, la suppression du récepteur de l'insuline épithéliale intestinale atténue l'augmentation induite par HFD du cholestérol et des acides ribonucléiques messagers des cellules souches (ARNm).

La restriction calorique, associée à la longévité et à la réduction de l'incidence du cancer, peut être médiée par une régulation à la baisse des voies de détection des nutriments. Les agents qui diminuent clairement l'incidence du CCR, tels que l'aspirine et la metformine (peuvent agir comme mimétiques de la restriction calorique en influençant la détection des nutriments. Le laboratoire hôte a montré que l'aspirine à faible dose réduit l'incidence du CCR dans la population écossaise et que les collations à haute teneur énergétique sont associées au risque de CCR, ce qui renforce le lien entre l'énergie, l'alimentation et le cancer. Ils ont également démontré que l'aspirine module les principales voies de détection des nutriments ; l'aspirine active la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK) et inhibe la signalisation de la cible mammifère de la rapamycine (mTOR) dans les cellules CRC, l'intestin de souris et les patients. De plus, il y avait un effet synergique avec l'aspirine et la metformine en ce qui concerne l'activation de l'AMPK et l'inhibition de mTOR dans les cellules CRC. L'effet protecteur de l'aspirine peut être plus important chez les patients à indice de masse corporelle (IMC) élevé. Les études de randomisation mendélienne renforcent les liens de causalité entre obésité, hyperlipidémie, acides gras pro-inflammatoires et risque de CCR.

Cette étude vise à élucider les mécanismes moléculaires sous-jacents de l'aspirine et de la metformine en ce qui concerne leurs propriétés de prévention du cancer dans le côlon, identifiant ainsi des cibles critiques potentielles "médicamentables". Le but ultime est de prédire quels patients pourraient bénéficier de ces médicaments pour prévenir le CCR.