Molekularne efekty aspiryny i metforminy na nabłonek okrężnicy

Rakowi jelita grubego (CRC) można całkowicie zapobiec, a mimo to jest on drugą najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka w Wielkiej Brytanii. Zarówno wzrost populacji, jak i starzenie się będą miały wpływ na częstość występowania CRC. Istnieje znaczący środowiskowy składnik etiologiczny, przy czym około 54% można zapobiec. Modyfikowalne czynniki ryzyka obejmują otyłość, zespół metaboliczny, cukrzycę typu 2 (T2DM) i brak aktywności fizycznej. Ostatnie dane sugerują, że rosnąca częstość występowania CRC w młodych populacjach jest związana ze wzrostem otyłości i T2DM. W związku z tym istnieje znaczne uzasadnienie dla opracowania podejść, które definiują i modyfikują ryzyko związane z otyłością CRC. Od dawna obserwowano, że komórki nowotworowe przeprogramowują metabolizm w celu wytworzenia substratów do wzrostu. Istnieje wiele mechanizmów molekularnych łączących otyłość i CRC. Otyłość jest najczęstszą przyczyną insulinooporności i T2DM. Insulinooporność i stany zapalne związane z otyłością mogą być przyczyną CRC. Otyłość zwiększa wczesne zmiany prekursorowe CRC w nieprawidłowych ogniskach krypt. Chirurgia bariatryczna zmniejsza gruczolaki i zmniejsza biomarkery ryzyka CRC, takie jak markery proliferacji i stanu zapalnego. Dieta wysokotłuszczowa (HFD) zwierzęce modele otyłości i CRC wywołanej przez czynniki rakotwórcze pokazują ekspansję jelitowych komórek macierzystych. Same dietetyczne kwasy tłuszczowe mogą napędzać ekspansję komórek macierzystych. Podkreślając dalszą złożoność, delecja nabłonkowego receptora insuliny w jelitach osłabia indukowany przez HFD wzrost cholesterolu i kwasów rybonukleinowych (mRNA) komórek macierzystych.

Ograniczenie kalorii, związane z długowiecznością i zmniejszoną zachorowalnością na raka, może odbywać się za pośrednictwem regulacji w dół szlaków wykrywania składników odżywczych. Środki, które wyraźnie zmniejszają częstość CRC, takie jak aspiryna i metformina (mogą działać jako mimetyki ograniczenia kalorii poprzez wpływ na wykrywanie składników odżywczych. Laboratorium gospodarza wykazało, że niskie dawki aspiryny zmniejszają częstość występowania CRC w populacji szkockiej, a wysokoenergetyczne przekąski są związane z ryzykiem CRC, co wzmacnia związek między energią, dietą i rakiem. Wykazali również, że aspiryna moduluje kluczowe szlaki wykrywania składników odżywczych; aspiryna aktywuje kinazę białkową aktywowaną przez AMP (AMPK) i hamuje sygnalizację ssaczego celu rapamycyny (mTOR) w komórkach CRC, jelicie myszy i pacjentach. Ponadto wystąpił efekt synergistyczny z aspiryną i metforminą w odniesieniu do aktywacji AMPK i hamowania mTOR w komórkach CRC. Ochronne działanie aspiryny może być większe u pacjentów z wyższym wskaźnikiem masy ciała (BMI). Badania randomizacji mendlowskiej wzmacniają związki przyczynowe między otyłością, hiperlipidemią, prozapalnymi kwasami tłuszczowymi a ryzykiem CRC.

To badanie ma na celu wyjaśnienie mechanizmów molekularnych leżących u podstaw aspiryny i metforminy w odniesieniu do ich właściwości zapobiegania rakowi okrężnicy, identyfikując w ten sposób potencjalne krytyczne cele „leków”. Ostatecznym celem jest przewidzenie, którzy pacjenci mogą skorzystać z tych leków, aby zapobiec CRC.