結腸上皮に対するアスピリンとメトホルミンの分子効果

結腸直腸がん（CRC）は非常に予防可能ですが、英国におけるがんによる死亡原因の第 2 位となっています。 人口増加と高齢化の両方が大腸がん発生率に影響します。 重大な環境要因があり、約 54% は予防可能です。 修正可能な危険因子には、肥満、メタボリックシンドローム、2 型糖尿病 (T2DM)、運動不足などが含まれます。最近のデータは、若年層における大腸がん発生率の増加が肥満および T2DM の増加と関連していることを示唆しています。 したがって、大腸がんの肥満関連リスクを定義し、修正するアプローチを開発することには、実質的な根拠があります。 がん細胞は代謝を再プログラムして増殖の基質を生成することが長い間観察されてきました。 肥満と大腸がんには複数の分子機構が関係しています。 肥満は、インスリン抵抗性と T2DM の最も一般的な原因です。 肥満を介したインスリン抵抗性と炎症が大腸がんを引き起こす可能性があります。 肥満は、異常な陰窩病巣の初期のCRC前駆病変を増加させます。 肥満手術により腺腫が減少し、増殖マーカーや炎症マーカーなどの CRC リスクバイオマーカーが減少します。 肥満および発がん物質誘発性大腸癌の高脂肪食（HFD）動物モデルは、腸幹細胞の増殖を示します。 食物脂肪酸自体が幹細胞の増殖を促進する可能性があります。 さらなる複雑さを強調するのは、腸上皮インスリン受容体の欠失により、HFD によって誘導されるコレステロールおよび幹細胞メッセンジャーリボ核酸 (mRNA) の増加が減弱されることです。

長寿とがん発生率の低下に関連するカロリー制限は、栄養素感知経路の下方制御によって媒介される可能性があります。 アスピリンやメトホルミンなど、大腸がんの発生率を明らかに減少させる薬剤（栄養素の感知に影響を与えることにより、カロリー制限の模倣薬として機能する可能性があります。） 主催研究室は、低用量アスピリンがスコットランド国民の大腸がん発生率を減少させ、高エネルギースナックが大腸がんリスクと関連し、エネルギー、食事、がんの関連性を強化していることを示した。 彼らはまた、アスピリンが主要な栄養素感知経路を調節することを実証した。アスピリンは、AMP 活性化プロテインキナーゼ (AMPK) を活性化し、CRC 細胞、マウス腸および患者における哺乳類ラパマイシン標的標的 (mTOR) シグナル伝達を阻害します。 さらに、CRC 細胞における AMPK 活性化と mTOR 阻害に関して、アスピリンとメトホルミンには相乗効果がありました。 アスピリンの保護効果は、体格指数 (BMI) が高い患者ほど大きくなる可能性があります。 メンデル無作為化研究は、肥満、高脂血症、炎症誘発性脂肪酸、大腸がんリスクの間の因果関係を強化します。

この研究は、結腸における癌予防特性に関してアスピリンとメトホルミンの根底にある分子機構を解明し、それによって潜在的な重要な「創薬の可能性がある」標的を特定することを目的としています。 最終的な目的は、CRC を予防するためにこれらの薬剤がどの患者に利益をもたらすかを予測することです。