Aspiriinin ja metformiinin molekyylivaikutukset paksusuolen epiteeliin

Kolorektaalisyöpä (CRC) on erinomaisesti ehkäistävissä, ja silti se on toiseksi yleisin syöpäkuolemien syy Isossa-Britanniassa. Sekä väestön kasvu että ikääntyminen vaikuttavat CRC:n ilmaantumiseen. Sillä on merkittävä ympäristön etiologinen osatekijä, ja noin 54 % on estettävissä. Muokattavia riskitekijöitä ovat liikalihavuus, metabolinen oireyhtymä, tyypin 2 diabetes mellitus (T2DM) ja fyysinen passiivisuus. Viimeaikaiset tiedot viittaavat siihen, että CRC:n lisääntyminen nuorilla populaatioilla liittyy liikalihavuuden ja T2DM:n lisääntymiseen. Tästä syystä on olemassa merkittäviä perusteita kehittää lähestymistapoja, jotka määrittelevät ja muokkaavat CRC-lihavuuteen liittyvää riskiä. Syöpäsolujen on pitkään havaittu ohjelmoivan aineenvaihduntaa uudelleen tuottaakseen kasvualustoja. On olemassa useita molekyylimekanismeja, jotka yhdistävät lihavuuden ja CRC:n. Liikalihavuus on yleisin insuliiniresistenssin ja T2DM:n syy. Liikalihavuuden välittämä insuliiniresistenssi ja tulehdus voivat aiheuttaa CRC:tä. Liikalihavuus lisää poikkeavien kryptapesäkkeiden varhaisia ​​CRC-prekursorivaurioita. Bariatrinen kirurgia vähentää adenoomia ja vähentää CRC-riskin biomarkkereita, kuten proliferaatio- ja tulehdusmarkkereita. Rasvaisen ruokavalion (HFD) eläinmallit liikalihavuudesta ja karsinogeenien aiheuttamasta CRC:stä osoittavat suoliston kantasolujen laajenemista. Ruokavalion rasvahapot voivat itsessään edistää kantasolujen laajentumista. Korostaen entisestään monimutkaisuutta, suoliston epiteelin insuliinireseptorin deleetio heikentää HFD:n aiheuttamaa kolesterolin ja kantasolujen lähettiribonukleiinihappojen (mRNA:iden) nousua.

Kalorirajoitus, joka liittyy pitkäikäisyyteen ja syövän vähentymiseen, saattaa johtua ravinteiden aistinreittien heikentymisestä. Aineet, jotka vähentävät selvästi CRC:n esiintyvyyttä, kuten aspiriini ja metformiini (voivat toimia kalorirajoituksen jäljittelijöinä vaikuttamalla ravinteiden havaitsemiseen. Isäntälaboratorio on osoittanut, että pieniannoksinen aspiriini vähentää CRC:n ilmaantuvuutta Skotlannin väestössä ja että runsaasti energiaa sisältävät välipalat liittyvät CRC-riskiin, mikä vahvistaa energian, ruokavalion ja syövän välistä yhteyttä. He osoittivat myös, että aspiriini moduloi keskeisiä ravinteiden tunnistamisreittejä; aspiriini aktivoi AMP-aktivoidun proteiinikinaasin (AMPK) ja estää rapamysiinin (mTOR) signaalin nisäkkään kohdetta CRC-soluissa, hiiren suolistossa ja potilaissa. Lisäksi aspiriinin ja metformiinin kanssa oli synergistinen vaikutus AMPK-aktivaatioon ja mTOR-inhibitioon CRC-soluissa. Aspiriinin suojaava vaikutus voi olla suurempi potilailla, joilla on korkeampi painoindeksi (BMI). Mendelin satunnaistustutkimukset vahvistavat syy-yhteyttä liikalihavuuden, hyperlipidemian, tulehdusta edistävien rasvahappojen ja CRC-riskin välillä.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on selvittää aspiriinin ja metformiinin taustalla olevat molekyylimekanismit niiden syöpää ehkäisevien ominaisuuksien suhteen paksusuolessa ja siten tunnistaa mahdolliset kriittiset "lääkekäyttöiset" kohteet. Lopullisena tavoitteena on ennustaa, ketkä potilaat voivat hyötyä näistä lääkkeistä CRC:n ehkäisemisessä.