Molekylær virkning af aspirin og metformin på tyktarmsepitel

Kolorektal cancer (CRC) kan i høj grad forebygges, og alligevel er det den næsthyppigste årsag til kræftdød i Storbritannien. Både befolkningstilvækst og aldring vil påvirke CRC-forekomsten. Der er en betydelig miljøætiologisk komponent, hvor omkring 54 % kan forebygges. Modificerbare risikofaktorer omfatter fedme, metabolisk syndrom, type 2-diabetes mellitus (T2DM) og fysisk inaktivitet. Nylige data tyder på, at den stigende CRC-hyppighed i unge populationer er forbundet med stigningen i fedme og T2DM. Derfor er der et væsentligt rationale for at udvikle tilgange, der definerer og modificerer CRC fedme-relateret risiko. Kræftceller er længe blevet observeret at omprogrammere metabolisme til at generere substrater til vækst. Der er flere molekylære mekanismer, der forbinder fedme og CRC. Fedme er den hyppigste årsag til insulinresistens og T2DM. Fedme-medieret insulinresistens og inflammation kan drive CRC. Fedme øger tidlige CRC precursor læsioner af afvigende krypt foci. Fedmekirurgi reducerer adenomer og reducerer CRC-risiko biomarkører såsom proliferation og inflammationsmarkører. Dyremodeller med højt fedtindhold (HFD) af fedme og carcinogen-induceret CRC viser intestinal stamcelleudvidelse. Kostfedtsyrer i sig selv kan drive stamcelleudvidelse. For at fremhæve yderligere kompleksitet, dæmper intestinal epitelial insulinreceptor deletion den HFD-inducerede stigning i kolesterol og stamcelle-budbringer-ribonukleinsyrer (mRNA'er).

Kaloriebegrænsning, forbundet med lang levetid og reduceret kræftforekomst, kan medieres gennem nedregulering af næringsstofsansende veje. Midler, der klart reducerer CRC-hyppigheden, såsom aspirin og metformin (kan virke som kaloriebegrænsende mimetika ved at påvirke næringsstof-sensing. Værtslaboratoriet har vist, at lavdosis aspirin reducerer CRC-forekomsten i den skotske befolkning, og at højenergi-snacks er forbundet med CRC-risiko, hvilket styrker forbindelsen mellem energi, kost og kræft. De demonstrerede også, at aspirin modulerer vigtige næringsstofsansende veje; aspirin aktiverer AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK) og hæmmer pattedyrsmål for rapamycin (mTOR) signalering i CRC-celler, musetarm og patienter. Endvidere var der en synergistisk effekt med aspirin og metformin med hensyn til AMPK-aktivering og mTOR-hæmning i CRC-celler. Den beskyttende virkning af aspirin kan være større hos patienter med højere kropsmasseindeks (BMI). Mendelske randomiseringsundersøgelser styrker kausale sammenhænge mellem fedme, hyperlipidæmi, pro-inflammatoriske fedtsyrer og CRC-risiko.

Denne undersøgelse har til formål at belyse de underliggende molekylære mekanismer for aspirin og metformin med hensyn til deres kræftforebyggende egenskaber i tyktarmen og derved identificere potentielle kritiske "medicinerbare" mål. Det ultimative mål er at forudsige, hvilke patienter der kan have gavn af disse lægemidler for at forhindre CRC.