Молекулярные эффекты аспирина и метформина на эпителий толстой кишки

Колоректальный рак (КРР) в высшей степени предотвратим, и все же это вторая наиболее частая причина смерти от рака в Великобритании. Как рост населения, так и старение будут влиять на заболеваемость КРР. Существует значительный экологический этиологический компонент, около 54% ​​которого можно предотвратить. Поддающиеся изменению факторы риска включают ожирение, метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа (СД2) и отсутствие физической активности. Последние данные свидетельствуют о том, что рост заболеваемости КРР среди молодого населения связан с увеличением ожирения и СД2. Следовательно, существует существенное обоснование для разработки подходов, которые определяют и модифицируют риск, связанный с ожирением, связанным с колоректальным раком. Давно замечено, что раковые клетки перепрограммируют метаболизм для создания субстратов для роста. Существует множество молекулярных механизмов, связывающих ожирение и КРР. Ожирение является наиболее частой причиной инсулинорезистентности и СД2. Опосредованная ожирением резистентность к инсулину и воспаление могут привести к CRC. Ожирение увеличивает ранние предвестники CRC очагов аберрантных крипт. Бариатрическая хирургия уменьшает аденомы и снижает биомаркеры риска CRC, такие как маркеры пролиферации и воспаления. Животные модели ожирения и канцероген-индуцированного колоректального рака на диете с высоким содержанием жиров (HFD) демонстрируют рост стволовых клеток кишечника. Пищевые жирные кислоты сами по себе могут стимулировать рост стволовых клеток. Подчеркивая дополнительную сложность, делеция кишечного эпителиального рецептора инсулина ослабляет вызванное HFD повышение уровня холестерина и рибонуклеиновых кислот (мРНК) в стволовых клетках.

Ограничение калорий, связанное с долголетием и снижением заболеваемости раком, может быть опосредовано подавлением путей, чувствительных к питательным веществам. Агенты, которые явно снижают заболеваемость CRC, такие как аспирин и метформин (могут действовать как миметики ограничения калорий, влияя на чувствительность к питательным веществам. Лаборатория-хозяин показала, что низкие дозы аспирина снижают заболеваемость колоректальным раком среди населения Шотландии и что высококалорийные закуски связаны с риском колоректального рака, усиливая связь между энергией, диетой и раком. Они также продемонстрировали, что аспирин модулирует ключевые пути восприятия питательных веществ; аспирин активирует AMP-активированную протеинкиназу (AMPK) и ингибирует передачу сигналов рапамицина млекопитающих (mTOR) в клетках CRC, кишечнике мыши и пациентах. Кроме того, наблюдался синергетический эффект аспирина и метформина в отношении активации AMPK и ингибирования mTOR в клетках CRC. Защитный эффект аспирина может быть выше у пациентов с более высоким индексом массы тела (ИМТ). Менделевские рандомизированные исследования подтверждают причинно-следственную связь между ожирением, гиперлипидемией, провоспалительными жирными кислотами и риском КРР.

Это исследование направлено на выяснение основных молекулярных механизмов аспирина и метформина в отношении их свойств предотвращения рака в толстой кишке, тем самым определяя потенциальные критические «лекарственные» мишени. Конечная цель состоит в том, чтобы предсказать, какие пациенты могут получить пользу от этих препаратов для предотвращения CRC.