Cabozantinib a atezolizumab pro léčbu metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty, studie AtezoCab (AtezoCab)

Kritéria pro zařazení:

• Muž ve věku >= 18 let
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom prostaty bez histologie malých buněk
• Metastatická progrese onemocnění po kontinuální androgenní deprivační terapii pro hormonálně senzitivní stav
• Pacient musí mít neměřitelné onemocnění mimo pánev (nad bifurkací aorty) podle kritéria RECIST 1.1. Neměřitelným onemocněním mohou být kostní léze a/nebo extraskeletální onemocnění
• Progrese onemocnění při nebo po alespoň jedné předchozí nové hormonální terapii (NHT) (definované jako antiandrogenní terapie druhé generace, které zahrnují, ale nejsou omezeny na abirateron acetát, enzalutamid, apalutamid, darolutamid)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Efektivní kastrace s hladinami testosteronu v séru =< 0,5 ng/ml (=<1,7 nmol/l)
• K dispozici nádorová tkáň (archivní nebo nedávná biopsie nádoru). Pokud není k dispozici žádná nádorová tkáň, pacienti mohou být zařazeni po schválení hlavním zkoušejícím.
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mm^3 bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
• Počet bílých krvinek >= 2500/ul
• Počet lymfocytů >= 0,5 x 10^9/l (500/ul)
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3 bez transfuze během 2 týdnů před cyklem 1 den 1 (C1D1)
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Sérový albumin >= 2,5 g/dl
• U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: test protrombinového času (PT)/mezinárodního normalizovaného poměru (INR) nebo parciálního tromboplastinového času (PTT) < 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN). Pro pacienty, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim stanovený zkoušejícím
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). Pro subjekty s Gilbertovou chorobou =< 3 x ústavní ULN

• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 × institucionální ULN

  • Subjekty s metastázami v játrech se budou moci zapsat s hladinami AST a ALT =< 5 x institucionální ULN
• Alkalická fosfatáza (ALP) =< 3 × institucionální ULN. Pacienti s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami: ALP =< 5 x ústavní ULN
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ústavní ULN nebo vypočtená clearance kreatininu >= 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce
• Poměr bílkovin/kreatininu v moči (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) nebo 24hodinová (h) bílkovina v moči =< 1 g
• Sexuálně aktivní fertilní subjekty a jejich partneři musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných metod antikoncepce (např. bariérových metod, včetně mužského kondomu, ženského kondomu nebo bránice se spermicidním gelem) v průběhu studie a po dobu 5 měsíců po poslední dávce studijní léčbu
• Muži musí souhlasit s používáním kondomu během pohlavního styku po dobu trvání studijní terapie
• Obnova na výchozí stav nebo =< stupeň 1 Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) v5.0 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou rakoviny, pokud to ošetřující zkoušející nepovažuje za klinicky nevýznamné a/nebo stabilní na podpůrné léčbě
• Schopnost poskytnout informovaný souhlas a ochotu podepsat schválený formulář souhlasu, který je v souladu s federálními a institucionálními směrnicemi
• Schopný porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je

Kritéria vyloučení:

• Předchozí chemoterapie u metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty není povolena (u metastatického onemocnění citlivého na kastraci založené na taxanu je povoleno)
• Předchozí léčba cabozantinibem, agonisty CD137 nebo terapie blokády imunitního kontrolního bodu, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-a, anti-PD1 a anti-PD-L1
• Předchozí léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2 [IL-2]) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením léčby ve studii
• Příjem jakéhokoli typu inhibitoru kinázy s malou molekulou (včetně zkoumaného inhibitoru kinázy) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Příjem jakéhokoli typu cytotoxické, biologické nebo jiné systémové protinádorové léčby (včetně výzkumné) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Přijímání dalších vyšetřovacích agentů
• Pacienti s měřitelným onemocněním mimo pánev (nad bifurkací aorty) podle kritéria RECIST 1.1
• Leptomeningeální onemocnění v anamnéze

• Nekontrolovaná bolest související s nádorem

  • Poznámka: Pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim
  • Symptomatické léze (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující impingement nervů) přístupné paliativní radioterapii by měly být léčeny před zařazením. Pacienti by se měli zotavit z účinků záření
  • Asymptomatické metastatické léze, které by pravděpodobně způsobily funkční deficity nebo nezvladatelnou bolest s dalším růstem (např. epidurální metastázy, které nejsou v současné době spojeny s kompresí míchy), by měly být zváženy pro lokoregionální terapii, je-li to vhodné, před zařazením
• Radiační terapie pro kostní metastázy během 2 týdnů nebo jakákoli jiná radiační terapie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Systémová léčba radionuklidy během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou vhodné
• Velký chirurgický zákrok (např. laparoskopická nefrektomie, gastrointestinální (GI) chirurgie, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie. Menší chirurgické zákroky během 10 dnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné
• Jakákoli jiná aktivní malignita v době první dávky studijní léčby nebo diagnózy jiné malignity během 3 let před první dávkou studijní léčby, která vyžaduje aktivní léčbu, s výjimkou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. roční míra celkového přežití [OS] > 90 %), jako jsou lokálně vyléčitelné rakoviny, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazální nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom prsu in situ

• Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění

  • Poznámka: Mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění adekvátně léčené radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní alespoň 4 týdny před první dávkou hodnocené léčby po radioterapii nebo alespoň 4 týdny před první dávkou hodnocené léčby po velký chirurgický zákrok (např. odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) bude u soudu povoleno. Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Způsobilí jedinci musí být neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy v době první dávky studijní léčby

• Současná antikoagulace s kumarinovými činidly (např. warfarin), přímými inhibitory trombinu (např. dabigatran), přímým inhibitorem faktoru Xa betrixabanem nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrelem). Povolené antikoagulancia jsou následující:

  • Profylaktické použití nízkých dávek aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízkých dávek nízkomolekulárních heparinů (LMWH)
  • Terapeutické dávky LMWH nebo antikoagulace s přímými inhibitory faktoru Xa rivaroxabanem, edoxabanem nebo apixabanem u jedinců bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce antikoagulancia alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací antikoagulační režim nebo nádor
• Podání živé, oslabené vakcíny (např. FluMist) během 30 dnů před první dávkou jakékoli studijní léčby a po dobu 5 měsíců po poslední dávce jakékoli studijní léčby

• Současné důkazy o nekontrolovaném, významném interkurentním nebo nedávném onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy:

    • Městnavé srdeční selhání New York Heart Association třídy II, III nebo IV, nestabilní angina pectoris, závažné nestabilní srdeční arytmie

    • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI), jiné ischemické příhody nebo tromboembolické příhody (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby

      • Subjekty s diagnózou náhodné, subsegmentální PE nebo DVT do 6 měsíců jsou povoleny, pokud jsou stabilní, asymptomatičtí a jsou léčeni stabilní dávkou povolené antikoagulace po dobu alespoň 1 týdne před první dávkou studijní léčby
    • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako přetrvávající systolický krevní tlak (TK) > 150 mm Hg nebo diastolický TK > 90 mm Hg navzdory optimální antihypertenzní léčbě

  • Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:

    • Subjekt má známky nádoru pronikajícího do GI traktu, aktivní peptické vředové onemocnění, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitidu, cholecystitidu, symptomatickou cholangitidu nebo apendicitidu, akutní pankreatitidu, akutní obstrukci pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku
    • Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou studijní léčby
  • Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast subjektu v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie (např. infekce/zánět, střevní obstrukce, neschopnost spolknout léky, droga přes hadičku], sociální/psychologické problémy atd.)
• Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Kavitující plicní léze nebo známý projev endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění
• Léze napadající nebo obalující jakékoli velké krevní cévy

• Jakákoli aktivní nebo anamnéza známého nebo suspektního autoimunitního onemocnění, které bude podle klinického úsudku zkoušejícího stanoveno jako klinicky významné, bude vyloučeno, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev. , syndrom antifosfolipidových protilátek, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, syndrom Guillain-Barre nebo roztroušená skleróza (podrobnější seznam autoimunitních onemocnění a imunitních nedostatků viz příloha), s následujícími výjimkami:

  • Kontrolovaný diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou inzulinovým režimem
  • Autoimunitně podmíněná hypotyreóza, kteří jsou na substitučním hormonu štítné žlázy
  • Kožní poruchy (např. vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu

  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

    • Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla
    • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
    • Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců
  • Stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat, pokud není externí spouštěč

• Jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před první dávkou studované léčby, nebo očekávání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studijní léčby, s následujícími výjimkami:

  • Pacienti, kteří dostávali akutní nízkou dávku systémového imunosupresiva nebo jednorázovou pulzní dávku systémového imunosupresiva (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí pro studii poté, co bylo získáno potvrzení hlavním zkoušejícím
  • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např.
  • Poznámka: Inhalační, intranazální, intraartikulární nebo topické steroidy jsou povoleny. Jsou povoleny dávky steroidů pro náhradu nadledvin > 10 mg ekvivalentu prednisonu denně. Je také povoleno přechodné krátkodobé užívání systémových kortikosteroidů pro alergické stavy (např.
• Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii
• Jakákoli aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu. Do studie jsou způsobilí pacienti užívající profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci) nebo perorálně podávaný valaciklovir (valaciklovir).
• Akutní nebo chronická infekce hepatitidy B nebo C, známý virus lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS) nebo známý pozitivní test na tuberkulózní infekci, pokud existuje klinický nebo rentgenový důkaz aktivní mykobakteriální infekce. Poznámka: Subjekty na účinné antiretrovirové léčbě HIV s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců od předpokládaného zahájení léčby jsou způsobilé pro tuto studii
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie, lékem vyvolaná pneumonitida, idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningu hrudníku počítačovou tomografií (CT)
• Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti
• Malabsorpční syndrom
• Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza
• Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C)
• Požadavek na hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu
• Historie transplantace solidních orgánů nebo alogenních kmenových buněk

• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji)

  • Poznámka: Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX) jsou povoleni
• Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l, vápník > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN)
• Opravený interval QT vypočítaný podle Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG)