Kabozantynib i atezolizumab w leczeniu opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami, badanie AtezoCab (AtezoCab)

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyzna w wieku >= 18 lat
• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak gruczołu krokowego bez histologii drobnokomórkowej
• Progresja choroby przerzutowej po ciągłej terapii deprywacji androgenów w stanie wrażliwym na hormony
• Pacjent musi mieć niemierzalną chorobę poza miednicą (powyżej rozwidlenia aorty) zgodnie z kryteriami RECIST 1.1. Chorobą niemierzalną mogą być zmiany kostne i/lub choroby pozaszkieletowe
• Progresja choroby w trakcie lub po co najmniej jednej wcześniejszej nowej terapii hormonalnej (NHT) (zdefiniowanej jako terapie antyandrogenowe drugiej generacji, które obejmują między innymi octan abirateronu, enzalutamid, apalutamid, darolutamid)
• Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Skuteczna kastracja przy poziomie testosteronu w surowicy =< 0,5 ng/mL (=<1,7 nmol/L)
• Dostępna tkanka guza (archiwalna lub niedawna biopsja guza). Jeśli tkanka guza nie jest dostępna, pacjentów można włączyć po zatwierdzeniu przez głównego badacza.
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3 bez wsparcia czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów
• Liczba białych krwinek >= 2500/ul
• Liczba limfocytów >= 0,5 x 10^9/L (500/µL)
• Liczba płytek krwi >= 100 000/mm^3 bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1 dzień 1 (C1D1)
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Albumina surowicy >= 2,5 g/dl
• W przypadku pacjentów nie otrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce. Dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe: stały schemat leczenia przeciwzakrzepowego określony przez Badacza
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce. Dla pacjentów z chorobą Gilberta =< 3 x ULN w placówce

• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 2,5 × górna granica normy w placówce

  • Pacjenci z przerzutami do wątroby będą mogli zostać włączeni z poziomami AST i ALT =< 5 x ULN instytucji
• Fosfataza alkaliczna (ALP) =< 3 × górna granica normy w placówce. Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości: ALP = < 5 x GGN w placówce
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN w placówce lub obliczony klirens kreatyniny >= 40 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta
• Białko/kreatynina w moczu (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) lub 24-godzinne (h) białko w moczu =< 1 g
• Aktywne seksualnie płodne osoby i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych metod antykoncepcji (np. metod mechanicznych, w tym prezerwatywy dla mężczyzn, prezerwatyw dla kobiet lub krążków z żelem plemnikobójczym) w trakcie badania i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki studiować leczenie
• Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na używanie prezerwatywy podczas stosunku przez cały czas trwania badanej terapii
• Powrót do stanu początkowego lub =< stopnia 1. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 z toksyczności związanej z jakąkolwiek wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, chyba że prowadzący badanie uzna, że ​​klinicznie nieistotny i/lub stabilny w trakcie leczenia wspomagającego
• Zdolność do wyrażenia świadomej zgody i chęć podpisania zatwierdzonego formularza zgody, który jest zgodny z wytycznymi federalnymi i instytucjonalnymi
• Zdolny do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza chemioterapia w przypadku raka gruczołu krokowego opornego na kastrację z przerzutami jest niedozwolona (dozwolona jest chemioterapia oparta na taksanie w chorobie wrażliwej na kastrację z przerzutami)
• Wcześniejsze leczenie kabozantynibem, agonistami CD137 lub terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-CTLA-a, anty-PD1 i anty-PD-L1
• Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną 2 [IL-2]) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Otrzymanie dowolnego rodzaju drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym badanego inhibitora kinazy) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku
• Otrzymanie dowolnego rodzaju cytotoksycznego, biologicznego lub innego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego (w tym eksperymentalnego) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Przyjmowanie innych agentów śledczych
• Pacjenci z mierzalną chorobą poza miednicą (powyżej rozwidlenia aorty) zgodnie z kryteriami RECIST 1.1
• Historia choroby Leptomeningeal

• Niekontrolowany ból związany z guzem

  • Uwaga: Pacjenci wymagający leków przeciwbólowych muszą w momencie włączenia do badania stosować stały schemat leczenia
  • Objawowe zmiany chorobowe (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące ucisk nerwów) kwalifikujące się do radioterapii paliatywnej należy leczyć przed włączeniem do badania. Pacjenci powinni być wyleczeni ze skutków promieniowania
  • Bezobjawowe zmiany przerzutowe, które prawdopodobnie spowodowałyby deficyty czynnościowe lub nieuleczalny ból z dalszym wzrostem (np. przerzut nadtwardówkowy, który nie jest obecnie związany z uciskiem na rdzeń kręgowy), należy rozważyć w razie potrzeby przed włączeniem do leczenia miejscowo-regionalnego
• Radioterapia przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni lub jakakolwiek inna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Ogólnoustrojowe leczenie radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii nie kwalifikują się
• Poważny zabieg chirurgiczny (np. nefrektomia laparoskopowa, chirurgia przewodu pokarmowego, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania. Drobne operacje w ciągu 10 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się
• Każdy inny aktywny nowotwór złośliwy w czasie podania pierwszej dawki badanego leku lub rozpoznania innego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, który wymaga aktywnego leczenia, z wyjątkiem nowotworów o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. wskaźnik przeżycia całkowitego [OS] w ciągu roku > 90%), takie jak miejscowo wyleczalne nowotwory, które zostały pozornie wyleczone, takie jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ piersi

• Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki

  • Uwaga: przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki odpowiednio leczone radioterapią i/lub chirurgicznie (w tym radiochirurgią) i stabilne przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku po radioterapii lub co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku po poważna operacja (np. usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) zostaną dopuszczone na próbę. Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Kwalifikujący się uczestnicy muszą być bezobjawowi neurologicznie i nie być leczeni kortykosteroidami w momencie podania pierwszej dawki badanego leku

• Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z pochodnymi kumaryny (np. warfaryna), bezpośrednimi inhibitorami trombiny (np. dabigatran), bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa betrixabanem lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel). Dozwolone antykoagulanty to:

  • Profilaktyczne stosowanie małej dawki aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi) i małej dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH)
  • Terapeutyczne dawki LMWH lub antykoagulacji z bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa rywaroksabanem, edoksabanem lub apiksabanem u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy otrzymują stabilną dawkę leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych z powodu schemat leczenia przeciwzakrzepowego lub nowotwór
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki (np. FluMist) w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką dowolnego badanego leku i przez 5 miesięcy po ostatniej dawce dowolnego badanego leku

• Aktualne dowody niekontrolowanej, istotnej współistniejącej lub niedawno przebytej choroby, w tym między innymi następujące stany:

  • Zaburzenia sercowo-naczyniowe:

    • Zastoinowa niewydolność serca Klasa II, III lub IV według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, poważne niestabilne zaburzenia rytmu serca

    • Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI), inne zdarzenia niedokrwienne lub zdarzenie zakrzepowo-zatorowe (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

      • Pacjenci z rozpoznaniem incydentalnej, subsegmentowej PE lub DVT w ciągu 6 miesięcy są dopuszczeni, jeśli są stabilni, bezobjawowi i leczeni stabilną dawką dozwolonego leku przeciwkrzepliwego przez co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką badanego leku
    • Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się skurczowe ciśnienie krwi (BP) > 150 mm Hg lub rozkurczowe BP > 90 mm Hg pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego

  • Zaburzenia żołądka i jelit, w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki:

    • Pacjent ma dowody naciekania nowotworu przewodu pokarmowego, czynną chorobę wrzodową, chorobę zapalną jelit (np. niedrożność ujścia żołądka
    • Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej musi zostać potwierdzone przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
  • Każdy inny stan, który w ocenie badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału uczestnika w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub zgodności z procedurami badania klinicznego (np. narkotyk przez sondę], problemy społeczne/psychologiczne itp.)
• Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne istotne krwawienia w wywiadzie (np. krwotok płucny) w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Kawitujące zmiany w płucach lub znane objawy choroby wewnątrztchawiczej lub wewnątrzoskrzelowej
• Zmiany chorobowe naciekające lub otaczające jakiekolwiek większe naczynia krwionośne

• Wykluczona zostanie jakakolwiek czynna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, która została uznana za istotną klinicznie na podstawie oceny klinicznej badacza, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit , zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barre lub stwardnienie rozsiane (pełniejszy wykaz chorób autoimmunologicznych i niedoborów odporności znajduje się w załączniku), z następującymi wyjątkami:

  • Kontrolowana cukrzyca typu 1, którzy stosują insulinę
  • Niedoczynność tarczycy o podłożu autoimmunologicznym, u których stosuje się hormon zastępczy tarczycy
  • Choroby skóry (np. bielactwo, łuszczyca lub łysienie) niewymagające leczenia ogólnoustrojowego

  • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

    • Wysypka musi pokrywać < 10% powierzchni ciała
    • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania
    • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy
  • Warunki, które nie powinny się powtarzać w przypadku braku zewnętrznego wyzwalacza

• Każdy stan wymagający ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub przewidywana potrzeba ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego podczas leczenia badanym, z następującymi wyjątkami:

  • Pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub jednorazową impulsową dawkę ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. 48-godzinne kortykosteroidy w przypadku alergii na środek kontrastowy) kwalifikują się do badania po uzyskaniu potwierdzenia od głównego badacza
  • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy
  • Uwaga: Dozwolone są sterydy wziewne, donosowe, dostawowe lub miejscowe. Dozwolone są dawki kortykosteroidów zastępujących nadnercza > 10 mg na dobę, równoważne prednizonowi. Dozwolone jest również przejściowe, krótkotrwałe stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w stanach alergicznych (np. alergia na środek kontrastowy)
• Ciężkie zakażenie w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
• Każda aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego. Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc) lub doustny walacyklowir (walacyklowir)
• Ostre lub przewlekłe zapalenie wątroby typu B lub C, choroba związana z ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub zespołem nabytego upośledzenia odporności (AIDS) lub znany pozytywny wynik testu na zakażenie gruźlicą, w przypadku klinicznych lub radiologicznych dowodów aktywnego zakażenia mykobakteryjnego. Uwaga: Pacjenci poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej HIV z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy od przewidywanego rozpoczęcia leczenia kwalifikują się do tego badania
• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc, polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w badaniu przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej
• Poważna niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości
• Zespół złego wchłaniania
• Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy
• Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (Child-Pugh B lub C)
• Konieczność hemodializy lub dializy otrzewnowej
• Historia przeszczepu narządów miąższowych lub allogenicznych komórek macierzystych

• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych procedur drenażu (raz w miesiącu lub częściej)

  • Uwaga: Pacjenci z cewnikami założonymi na stałe (np. PleurX) są dopuszczeni
• Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (stężenie wapnia zjonizowanego > 1,5 mmol/l, stężenie wapnia > 12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN)
• Skorygowany odstęp QT obliczony według wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG)