転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療のためのカボザンチニブとアテゾリズマブ、AtezoCab 試験

包含基準:

• 18歳以上の男性対象
• -組織学的または細胞学的に確認された前立腺腺癌で、小細胞組織学はありません
• ホルモン感受性状態に対する継続的なアンドロゲン除去療法後の転移性疾患の進行
• -患者は、RECIST 1.1基準に従って、骨盤外（大動脈分岐の上）に測定不可能な疾患を持っている必要があります。 測定不可能な疾患は、骨病変および/または骨外疾患である可能性があります
• -少なくとも1つの以前の新規ホルモン療法（NHT）（酢酸アビラテロン、エンザルタミド、アパルタミド、ダロルタミドを含むがこれらに限定されない第2世代の抗アンドロゲン療法として定義）中または後の疾患進行
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス =< 2
• 血清テストステロン値 =< 0.5 ng/mL (=<1.7 nmol/L) の有効な去勢
• 利用可能な腫瘍組織（アーカイブまたは最近の腫瘍生検）。 腫瘍組織が入手できない場合は、治験責任医師の承認後に患者を登録することができます。
• 絶対好中球数 (ANC) >= 1500/mm^3、顆粒球コロニー刺激因子サポートなし
• 白血球数 >= 2500/uL
• リンパ球数 >= 0.5 x 10^9/L (500/uL)
• 血小板数 >= 100,000/mm^3 サイクル前 2 週間の輸血なし 1 日目 (C1D1)
• ヘモグロビン >= 9 g/dL
• 血清アルブミン >= 2.5 g/dl
• -治療的抗凝固療法を受けていない患者の場合：プロトロンビン時間（PT）/国際正規化比（INR）または部分トロンボプラスチン時間（PTT）テスト<1.5 x 施設の正常上限（ULN）。 -治療的抗凝固療法を受けている患者の場合：治験責任医師が決定した安定した抗凝固療法
• 総ビリルビン =< 1.5 x 機関の正常上限 (ULN)。 -ギルバート病の被験者の場合= <3 x 制度上のULN

• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）= <2.5×制度上のULN

  • -肝転移のある被験者は、ASTおよびALTレベルで登録することが許可されます = < 5 x 機関ULN
• アルカリホスファターゼ (ALP) =< 3 × 機関の ULN。 -文書化された肝臓または骨転移のある患者：ALP = < 5 x 施設内ULN
• -血清クレアチニン = < 1.5 x 機関の ULN または計算されたクレアチニンクリアランス >= Cockcroft-Gault 式による 40 mL/min
• 尿タンパク/クレアチニン比 (UPCR) =< 1mg/mg (=< 113.2 mg/mmol)、または 24 時間 (h) 尿タンパク = < 1 g
• 性的に活発な妊娠可能な被験者とそのパートナーは、研究の過程中および最後の投与後5か月間、医学的に認められた避妊方法（男性用コンドーム、女性用コンドーム、または殺精子ゲルを含む横隔膜を含むバリア法など）を使用することに同意する必要があります。研究治療
• -男性被験者は、研究療法の期間中、性交中にコンドームを使用することに同意する必要があります
• -ベースラインまたは= <グレード1の有害事象の共通用語基準（CTCAE）v5.0以前のがん治療に関連する毒性からの回復、ただし、治療する研究者によって臨床的に重要ではないと見なされている場合、および/または支持療法で安定していると見なされた場合を除く
• -インフォームドコンセントを提供でき、連邦および機関のガイドラインに準拠した承認済みの同意書に署名する意思がある
• プロトコル要件を理解し、遵守できる

除外基準:

• -転移性去勢難治性前立腺癌設定での以前の化学療法は許可されていません（タキサンベースの転移性去勢感受性疾患は許可されています）
• -カボザンチニブ、CD137アゴニスト、または抗CTLA-a、抗PD1および抗PD-L1治療抗体を含む免疫チェックポイント遮断療法による以前の治療
• -全身性免疫刺激剤（インターフェロンおよびインターロイキン2 [IL-2]を含むが、これらに限定されない）による前治療 4週間以内または薬物の半減期5日以内（いずれか長い方） 研究治療の開始前
• -研究治療の初回投与前2週間以内の任意のタイプの小分子キナーゼ阻害剤（治験用キナーゼ阻害剤を含む）の受領
• -あらゆる種類の細胞毒性、生物学的またはその他の全身性抗がん療法（治験を含む）の受領 研究治療の初回投与前の4週間以内
• 他の治験薬の受け入れ
• -RECIST 1.1基準に従って、骨盤外（大動脈分岐部より上）の測定可能な疾患を有する患者
• 軟髄膜疾患の病歴

• コントロールされていない腫瘍関連の痛み

  • 注: 鎮痛剤を必要とする患者は、研究登録時に安定したレジメンでなければなりません
  • 症状のある病変（例えば、骨転移または神経インピンジメントを引き起こす転移）は、登録前に治療する必要があります。 患者は放射線の影響から回復する必要があります
  • さらなる成長に伴う機能障害または難治性の疼痛を引き起こす可能性が高い無症候性の転移性病変 (例えば、現在脊髄圧迫に関連していない硬膜外転移など) は、適切であれば、登録前に局所領域療法を考慮する必要があります。
• -2週間以内の骨転移に対する放射線療法、または最初の投与前4週間以内の他の放射線療法 研究治療。 -研究治療の初回投与前6週間以内の放射性核種による全身治療。 -以前の放射線療法からの臨床的に関連する進行中の合併症を有する被験者は適格ではありません
• -研究治療の初回投与前4週間以内の大手術（例：腹腔鏡下腎摘出術、胃腸（GI）手術、脳転移の除去または生検）または研究中の大手術の必要性の予測。 -試験治療の初回投与前10日以内の軽度の手術。 被験者は、試験治療の初回投与前に、大手術または小手術による完全な創傷治癒が必要です。 -以前の手術からの臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は適格ではありません
• -研究治療の初回投与時または別の悪性腫瘍の診断時の他の悪性腫瘍 転移または死亡のリスクが無視できる程度の悪性腫瘍を除いて、積極的な治療を必要とする研究治療の初回投与の3年以内に（例えば、5-年全生存率 [OS] 率 > 90%)、例えば、基底細胞または扁平上皮皮膚がん、表在性膀胱がん、乳房の非浸潤性がんなど、明らかに治癒した局所的に治癒可能ながんなど

• -既知の脳転移または頭蓋硬膜外疾患

  • 注：脳転移または頭蓋硬膜外疾患は、放射線療法および/または手術（放射線手術を含む）で適切に治療され、放射線療法後の試験治療の最初の投与前に少なくとも4週間、または試験治療後の最初の投与前に少なくとも4週間安定している大手術（例： 脳転移の除去または生検）は、試験で許可されます。 被験者は、試験治療の初回投与前に、大手術または小手術による完全な創傷治癒が必要です。 -適格な被験者は、神経学的に無症候性であり、研究治療の初回投与時にコルチコステロイド治療を受けていない必要があります

• クマリン剤（例：ワルファリン）、直接トロンビン阻害剤（例：ダビガトラン）、直接第Xa因子阻害剤ベトリキサバン、または血小板阻害剤（例：クロピドグレル）による抗凝固療法の併用。 許可されている抗凝固剤は次のとおりです。

  • 心臓保護のための低用量アスピリンの予防的使用 (該当する地域のガイドラインによる) および低用量低分子量ヘパリン (LMWH)
  • 臨床的に重大な出血性合併症のない研究治療の最初の投与前に少なくとも1週間安定した用量の抗凝固薬を投与されている既知の脳転移のない被験者におけるLMWHまたは直接第Xa因子阻害剤リバロキサバン、エドキサバン、またはアピキサバンによる抗凝固薬の治療用量抗凝固レジメンまたは腫瘍
• -弱毒生ワクチン（FluMistなど）の投与は、試験治療の初回投与前30日以内、および試験治療の最後の投与後5か月間

• 以下の状態を含むがこれらに限定されない、制御されていない重大な併発疾患または最近の疾患の現在の証拠：

  • 心血管障害:

    • うっ血性心不全 New York Heart Association クラス II、III または IV、不安定狭心症、重度の不安定心不整脈

    • -脳卒中（一過性脳虚血発作[TIA]を含む）、心筋梗塞（MI）、その他の虚血性イベント、または血栓塞栓性イベント（深部静脈血栓症、肺塞栓症など） 試験治療の初回投与前6か月以内

      • -6か月以内に偶発的なサブセグメントPEまたはDVTと診断された被験者は、安定していれば許可され、無症候性であり、研究治療の最初の投与前に少なくとも1週間、許可された抗凝固薬の安定した用量で治療されます
    • -最適な降圧治療にもかかわらず、持続的な収縮期血圧（BP）> 150 mm Hgまたは拡張期血圧> 90 mm Hgとして定義される制御されていない高血圧

  • 穿孔または瘻孔形成のリスクが高いものを含む胃腸（GI）障害：

    • -被験者は、胃腸管に浸潤する腫瘍、活動性消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患（クローン病など）、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎、急性膵炎、膵管または総胆管の急性閉塞の証拠を有する、または胃出口閉塞
    • -試験治療の初回投与前6か月以内の腹部瘻、消化管穿孔、腸閉塞、または腹腔内膿瘍。 注：腹腔内膿瘍の完全な治癒は、研究治療の最初の投与前に確認する必要があります
  • -治験責任医師の判断で、安全性への懸念または臨床試験手順の遵守のために、臨床試験への被験者の参加を禁忌とするその他の状態（例：感染/炎症、腸閉塞、薬を飲み込めない、[被験者は栄養チューブを介した薬物]、社会的/心理的問題など)
• -臨床的に重大な血尿、小さじ0.5杯（2.5 ml）の赤血球の吐血、または喀血、またはその他の重大な出血の病歴（肺出血など） 研究治療の最初の投与前の12週間以内
• -キャビテーション肺病変または既知の気管内または気管支内疾患の症状
• 主要な血管に浸潤または包囲している病変

• -研究者の臨床的判断を治療することにより臨床的に重要であると判断された、既知または疑われる自己免疫疾患の活動中または病歴は除外されます。 、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギランバレー症候群、または多発性硬化症（自己免疫疾患と免疫不全のより包括的なリストについては、付録を参照）。ただし、次の例外があります。

  • -インスリンレジメンである制御された1型糖尿病
  • 甲状腺補充ホルモンを服用している自己免疫関連甲状腺機能低下症
  • -全身治療を必要としない皮膚疾患（白斑、乾癬、または脱毛症など）

  • 湿疹、乾癬、単純性慢性苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑の患者（例えば、乾癬性関節炎の患者は除外されます）は、次のすべての条件が満たされている場合、研究に適格です：

    • 発疹は体表面積の 10% 未満をカバーする必要があります
    • 疾患はベースラインで十分に制御されており、効力の低い局所コルチコステロイドのみが必要です
    • -ソラレンと紫外線A放射線、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、または高効能または経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪が過去12か月以内に発生していない
  • 外部トリガーがなければ再発しないと予想される状態

• -コルチコステロイド（> 10 mgの毎日のプレドニゾン相当）または他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態 研究治療の最初の投与前の14日以内、または研究中の全身免疫抑制薬の必要性が予想される場合、次の例外があります。

  • -急性の低用量の全身性免疫抑制薬または全身性免疫抑制薬の1回のパルス投与（例：造影剤アレルギーのための48時間のコルチコステロイド）を受けた患者は、主任研究者の確認が得られた後に研究に適格です
  • -ミネラルコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）または喘息のためのコルチコステロイド、または起立性低血圧または副腎不全のための低用量コルチコステロイドを投与された患者は、研究の対象となります
  • 注: 吸入、鼻腔内、関節内、または局所ステロイドは許可されています。 副腎代替ステロイドの用量 > 10 mg の毎日のプレドニゾン相当量が許可されます。 アレルギー状態 (例えば、造影剤アレルギー) に対する全身性コルチコステロイドの一時的な短期使用も許可されています。
• -研究治療の開始前4週間以内の重度の感染症、感染症の合併症による入院、菌血症、または重度の肺炎を含むが、これらに限定されない
• -全身治療を必要とする活動的な感染症。 -予防的抗生物質（例えば、尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の増悪を予防するため）または経口バラシクロビル（バラシクロビル）を受けている患者は、研究に適格です
• 急性または慢性の B 型または C 型肝炎感染症、既知のヒト免疫不全ウイルス (HIV) または後天性免疫不全症候群 (AIDS) 関連疾患、または活動性マイコバクテリア感染の臨床的または放射線学的証拠がある結核感染の既知の陽性検査。 注：予想される治療開始から6か月以内にウイルス量が検出できない効果的なHIV抗レトロウイルス療法を受けている被験者は、この試験の対象となります
• -特発性肺線維症、器質化肺炎、薬剤性肺炎、特発性肺炎の病歴、または胸部コンピューター断層撮影（CT）スキャンのスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠
• 治癒しない深刻な傷/潰瘍/骨折
• 吸収不良症候群
• 非代償性/症候性甲状腺機能低下症
• 中等度から重度の肝障害 (Child-Pugh B または C)
• 血液透析または腹膜透析の要件
• -固形臓器または同種幹細胞移植の歴史

• コントロールされていない胸水、心嚢液、または腹水があり、定期的なドレナージ処置を必要とする（月に1回またはそれ以上）

  • 注: 留置カテーテル (PleurX など) を使用している患者は許可されます
• -制御不能または症候性の高カルシウム血症（イオン化カルシウム> 1.5 mmol / L、カルシウム> 12 mg / dLまたは補正血清カルシウム> ULN）
• フリデリシア式によって計算された補正 QT 間隔 (QTcF) > 心電図 (ECG) あたり 500 ms