Cabozantinib und Atezolizumab zur Behandlung von metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs, die AtezoCab-Studie

Einschlusskriterien:

• Männliches Subjekt im Alter von >= 18 Jahren
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes Prostata-Adenokarzinom ohne kleinzellige Histologie
• Fortschreiten der metastatischen Erkrankung nach kontinuierlicher Androgenentzugstherapie bei hormonsensitivem Zustand
• Der Patient muss eine nicht messbare Erkrankung außerhalb des Beckens (oberhalb der Aortenbifurkation) gemäß RECIST 1.1-Kriterien haben. Nicht messbare Erkrankungen können Knochenläsionen und/oder extraskelettale Erkrankungen sein
• Krankheitsprogression unter oder nach mindestens einer vorangegangenen neuartigen Hormontherapie (NHT) (definiert als Antiandrogentherapien der zweiten Generation, die Abirateronacetat, Enzalutamid, Apalutamid, Darolutamid umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Effektive Kastration mit Serumtestosteronspiegeln =< 0,5 ng/mL (=<1,7 nmol/L)
• Tumorgewebe verfügbar (archivierte oder aktuelle Tumorbiopsie). Wenn kein Tumorgewebe verfügbar ist, können Patienten nach Genehmigung durch den Hauptprüfarzt aufgenommen werden.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/mm^3 ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors
• Anzahl der weißen Blutkörperchen >= 2500/uL
• Lymphozytenzahl >= 0,5 x 10^9/L (500/µL)
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3 ohne Transfusion in den 2 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 (C1D1)
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Serumalbumin >= 2,5 g/dl
• Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR) oder partieller Thromboplastinzeit (PTT)-Test < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: Stabiles Antikoagulans-Regime, wie vom Prüfarzt festgelegt
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN). Für Probanden mit Gilbert-Krankheit = < 3 x institutioneller ULN

• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 × institutioneller ULN

  • Probanden mit Lebermetastasen dürfen sich mit AST- und ALT-Werten von < 5 x ULN der Institution anmelden
• Alkalische Phosphatase (ALP) = < 3 × institutioneller ULN. Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen: ALP = < 5 x institutioneller ULN
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN der Institution oder berechnete Kreatinin-Clearance >= 40 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel
• Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis (UPCR) = < 1 mg/mg (= < 113,2 mg/mmol), oder 24-Stunden (h)-Urin-Protein = < 1 g
• Sexuell aktive, fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen zustimmen, während der Studie und für 5 Monate nach der letzten Dosis von Studienbehandlung
• Männliche Probanden müssen zustimmen, während der Dauer der Studientherapie beim Geschlechtsverkehr ein Kondom zu verwenden
• Erholung auf den Ausgangswert oder = < Grad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 von Toxizitäten im Zusammenhang mit einer früheren Krebstherapie, es sei denn, der behandelnde Prüfarzt hat dies als klinisch nicht signifikant angesehen und/oder ist bei einer unterstützenden Therapie stabil
• In der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben und bereit, ein genehmigtes Einverständnisformular zu unterzeichnen, das den föderalen und institutionellen Richtlinien entspricht
• In der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Chemotherapie bei metastasiertem kastrationsrefraktärem Prostatakrebs ist nicht erlaubt (Taxan-basierte bei metastasierter kastrationsempfindlicher Erkrankung ist erlaubt)
• Vorherige Behandlung mit Cabozantinib, CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-a-, Anti-PD1- und Anti-PD-L1-Antikörper
• Vorherige Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung
• Erhalt eines beliebigen niedermolekularen Kinase-Inhibitors (einschließlich Kinase-Inhibitor in der Erprobung) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Erhalt jeglicher Art von zytotoxischer, biologischer oder anderer systemischer Krebstherapie (einschließlich Prüfverfahren) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Erhalt anderer Ermittlungsagenten
• Patienten mit messbarer Erkrankung außerhalb des Beckens (oberhalb der Aortenbifurkation) gemäß RECIST 1.1-Kriterien
• Geschichte der leptomeningealen Krankheit

• Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen

  • Hinweis: Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Eintritt in die Studie ein stabiles Regime haben
  • Symptomatische Läsionen (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die ein Nervenimpingement verursachen), die für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor der Aufnahme behandelt werden. Die Patienten sollten sich von den Wirkungen der Strahlung erholen
  • Asymptomatische metastatische Läsionen, die bei weiterem Wachstum wahrscheinlich funktionelle Defizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würden (z. B. epidurale Metastasen, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression verbunden sind), sollten gegebenenfalls vor der Aufnahme für eine lokoregionale Therapie in Betracht gezogen werden
• Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen oder jede andere Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt
• Größere Operation (z. B. laparoskopische Nephrektomie, gastrointestinale (GI) Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie. Kleinere Operationen innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff aufweisen. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt
• Jede andere aktive bösartige Erkrankung zum Zeitpunkt der ersten Dosis des Studienmedikaments oder die Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, die eine aktive Behandlung erfordert, mit Ausnahme von malignen Erkrankungen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. Jahres-Gesamtüberlebensrate [OS] > 90 %), wie lokal heilbarer Krebs, der scheinbar geheilt wurde, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Brust

• Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung

  • Hinweis: Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, die angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Strahlenchirurgie) behandelt wurden und mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments nach der Strahlentherapie oder mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments danach stabil waren größere Operationen (z. Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) werden vor Gericht zugelassen. Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff aufweisen. Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein

• Begleitende Antikoagulation mit Cumarin-Wirkstoffen (z. B. Warfarin), direkten Thrombin-Inhibitoren (z. B. Dabigatran), direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Betrixaban oder Thrombozyten-Inhibitoren (z. B. Clopidogrel). Erlaubte Antikoagulanzien sind:

  • Prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zum Herzschutz (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) und niedrig dosiertem Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH)
  • Therapeutische Dosen von LMWH oder Antikoagulation mit direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban bei Studienteilnehmern ohne bekannte Hirnmetastasen, die mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen erhalten Antikoagulationstherapie oder des Tumors
• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs (z. B. FluMist) innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis einer Studienbehandlung und für 5 Monate nach der letzten Dosis einer Studienbehandlung

• Aktuelle Anzeichen einer unkontrollierten, signifikanten interkurrenten oder kürzlich aufgetretenen Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Bedingungen:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

    • Herzinsuffizienz New York Heart Association Klasse II, III oder IV, instabile Angina pectoris, schwere instabile Herzrhythmusstörungen

    • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI), andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments

      • Probanden mit einer Diagnose einer zufälligen, subsegmentalen LE oder TVT innerhalb von 6 Monaten sind zugelassen, wenn sie stabil und asymptomatisch sind und mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mit einer stabilen Dosis eines zulässigen Antikoagulans behandelt wurden
    • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender systolischer Blutdruck (BD) > 150 mm Hg oder diastolischer BD > 90 mm Hg trotz optimaler antihypertensiver Behandlung

  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko für eine Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

    • Das Subjekt hat Hinweise auf einen Tumor, der in den Gastrointestinaltrakt eindringt, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis, akute Pankreatitis, akute Obstruktion des Pankreasgangs oder gemeinsamen Gallengangs oder Magenausgangsobstruktion
    • Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bestätigt werden
  • Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung der klinischen Studienverfahren kontraindizieren würde (z Medikament durch eine Ernährungssonde], soziale/psychologische Probleme usw.)
• Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung
• Läsionen, die in größere Blutgefäße eindringen oder diese umschließen

• Alle aktiven oder vorausgegangenen bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankungen, die nach klinischem Ermessen des behandelnden Prüfarztes als klinisch signifikant eingestuft wurden, werden ausgeschlossen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, autoimmune Hepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen , Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose (siehe Anhang für eine umfassendere Liste von Autoimmunerkrankungen und Immunschwächen), mit den folgenden Ausnahmen:

  • Kontrollierter Typ-1-Diabetes mellitus, die eine Insulinbehandlung erhalten
  • Autoimmunbedingte Hypothyreose, die Schilddrüsenersatzhormone einnehmen
  • Hauterkrankungen (z. B. Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keiner systemischen Behandlung bedürfen

  • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

    • Der Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken
    • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Kortikosteroide
    • Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten
  • Es ist nicht zu erwarten, dass die Bedingungen ohne einen externen Auslöser erneut auftreten

• Jeder Zustand, der innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert, oder die Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während der Studienbehandlung, mit den folgenden Ausnahmen:

  • Patienten, die akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikamente oder eine einmalige Impulsdosis systemischer immunsuppressiver Medikamente (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind für die Studie geeignet, nachdem die Bestätigung des Hauptprüfarztes vorliegt
  • Patienten, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrokortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind für die Studie geeignet
  • Hinweis: Inhalative, intranasale, intraartikuläre oder topische Steroide sind erlaubt. Steroiddosen als Nebennierenersatz von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind zulässig. Die vorübergehende kurzzeitige Anwendung von systemischen Kortikosteroiden bei allergischen Erkrankungen (z. B. Kontrastmittelallergie) ist ebenfalls erlaubt
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Jede aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert. Patienten, die prophylaktische Antibiotika (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung) oder orales Valaciclovir (Valaciclovir) erhalten, sind für die Studie geeignet
• Akute oder chronische Hepatitis-B- oder -C-Infektion, bekannte Erkrankung im Zusammenhang mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS) oder bekannter positiver Test auf Tuberkulose-Infektion, wenn klinische oder röntgenologische Hinweise auf eine aktive mykobakterielle Infektion vorliegen. Hinweis: Probanden, die eine wirksame antiretrovirale HIV-Therapie mit einer nicht nachweisbaren Viruslast innerhalb von 6 Monaten nach dem erwarteten Behandlungsbeginn erhalten, sind für diese Studie geeignet
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie, arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs
• Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch
• Malabsorptionssyndrom
• Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose
• Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C)
• Notwendigkeit einer Hämodialyse oder Peritonealdialyse
• Vorgeschichte einer Transplantation fester Organe oder allogener Stammzellen

• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger)

  • Hinweis: Patienten mit Verweilkathetern (z. B. PleurX) sind erlaubt
• Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/l, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN)
• Korrigiertes QT-Intervall berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms pro Elektrokardiogramm (EKG)