Cabozantinib y atezolizumab para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, el ensayo AtezoCab

Criterios de inclusión:

• Sujeto masculino con edad >= 18 años
• Adenocarcinoma de próstata confirmado histológica o citológicamente sin histología de células pequeñas
• Progresión de la enfermedad metastásica después de la terapia continua de privación de andrógenos para el estado sensible a las hormonas
• El paciente debe tener una enfermedad no medible fuera de la pelvis (por encima de la bifurcación aórtica) según los criterios RECIST 1.1. La enfermedad no medible puede ser lesiones óseas y/o enfermedad extraesquelética
• Progresión de la enfermedad durante o después de al menos una terapia hormonal novedosa (NHT) previa (definida como terapias antiandrogénicas de segunda generación que incluyen, entre otros, acetato de abiraterona, enzalutamida, apalutamida, darolutamida)
• Estado de desempeño del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) =< 2
• Castración efectiva con niveles séricos de testosterona =< 0,5 ng/mL (=<1,7 nmol/L)
• Tejido tumoral disponible (biopsia tumoral de archivo o reciente). Si no hay tejido tumoral disponible, los pacientes pueden inscribirse después de la aprobación del investigador principal.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3 sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos
• Recuento de glóbulos blancos >= 2500/uL
• Recuento de linfocitos >= 0,5 x 10^9/L (500/ul)
• Recuento de plaquetas >= 100 000/mm^3 sin transfusión en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1 (C1D1)
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Albúmina sérica >= 2,5 g/dl
• Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: prueba de tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 x límite superior normal institucional (LSN). Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable según lo determine el investigador
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional (LSN). Para sujetos con enfermedad de Gilbert =< 3 x LSN institucional

• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 × ULN institucional

  • Los sujetos con metástasis hepáticas podrán inscribirse con niveles de AST y ALT = < 5 x ULN institucional
• Fosfatasa alcalina (ALP) =< 3 × ULN institucional. Pacientes con metástasis hepáticas o óseas documentadas: ALP = < 5 x LSN institucional
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN institucional o aclaramiento de creatinina calculado >= 40 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault
• Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), o proteína en orina de 24 horas (h) =< 1 g
• Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar usar métodos anticonceptivos médicamente aceptados (p. ej., métodos de barrera, incluido el condón masculino, el condón femenino o el diafragma con gel espermicida) durante el curso del estudio y durante 5 meses después de la última dosis de estudio de tratamiento
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un condón durante las relaciones sexuales durante la duración de la terapia de estudio.
• Recuperación al valor inicial o =< grado 1 Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) v5.0 de toxicidades relacionadas con cualquier terapia anterior contra el cáncer, a menos que el investigador tratante lo considere clínicamente no significativo y/o estable con terapia de apoyo
• Capaz de proporcionar consentimiento informado y dispuesto a firmar un formulario de consentimiento aprobado que se ajuste a las pautas federales e institucionales
• Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo.

Criterio de exclusión:

• No se permite la quimioterapia previa en el contexto del cáncer de próstata refractario a la castración metastásica (se permite la quimioterapia basada en taxanos en la enfermedad sensible a la castración metastásica)
• Tratamiento previo con cabozantinib, agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos los anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-a, anti-PD1 y anti-PD-L1
• Tratamiento previo con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio
• Recepción de cualquier tipo de inhibidor de la quinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de la quinasa en investigación) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Recibir cualquier tipo de tratamiento anticanceroso citotóxico, biológico u otro sistémico (incluido el de investigación) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Recepción de otros agentes en investigación
• Pacientes con enfermedad medible fuera de la pelvis (por encima de la bifurcación aórtica) según los criterios RECIST 1.1
• Historia de la enfermedad leptomeníngea

• Dolor relacionado con el tumor no controlado

  • Nota: Los pacientes que requieren medicamentos para el dolor deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio
  • Las lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la inscripción. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación.
  • Las lesiones metastásicas asintomáticas que probablemente causarían déficits funcionales o dolor intratable con mayor crecimiento (p. ej., metástasis epidural que actualmente no está asociada con compresión de la médula espinal) deben considerarse para terapia locorregional si corresponde antes de la inscripción.
• Radioterapia para la metástasis ósea dentro de las 2 semanas o cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Tratamiento sistémico con radionúclidos dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles
• Cirugía mayor (p. ej., nefrectomía laparoscópica, cirugía gastrointestinal (GI), extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el estudio. Cirugías menores dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles
• Cualquier otra neoplasia maligna activa en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio o el diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio que requiera tratamiento activo, con la excepción de las neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., 5- año tasa de supervivencia general [SG] > 90%), como los cánceres curables localmente que aparentemente se han curado, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de mama

• Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal

  • Nota: metástasis cerebrales o enfermedad epidural craneal tratada adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y estable durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio después de la radioterapia o al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio después cirugía mayor (ej. extirpación o biopsia de metástasis cerebral) se permitirá en el juicio. Los sujetos deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio.

• Anticoagulación concomitante con agentes cumarínicos (p. ej., warfarina), inhibidores directos de la trombina (p. ej., dabigatrán), betrixabán, inhibidor directo del factor Xa, o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

  • Uso profiláctico de aspirina en dosis bajas para protección cardiovascular (según las pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas
  • Dosis terapéuticas de HBPM o anticoagulación con inhibidores directos del factor Xa rivaroxabán, edoxabán o apixabán en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas de la régimen de anticoagulación o el tumor
• Administración de una vacuna viva atenuada (p. ej., FluMist) dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de cualquier tratamiento del estudio y durante 5 meses después de la última dosis de cualquier tratamiento del estudio

• Evidencia actual de enfermedad no controlada, intercurrente significativa o reciente que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Desordenes cardiovasculares:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva Clase II, III o IV de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas inestables graves

    • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM), otros eventos isquémicos o eventos tromboembólicos (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

      • Los sujetos con un diagnóstico de EP o TVP subsegmentaria incidental dentro de los 6 meses pueden estar estables, asintomáticos y tratados con una dosis estable de anticoagulación permitida durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
    • Hipertensión no controlada definida como presión arterial sistólica persistente (PA) > 150 mm Hg o PA diastólica > 90 mm Hg a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo

  • Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas:

    • El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o del colédoco, o Obstrucción de la salida gástrica
    • Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: La curación completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
  • Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del sujeto en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o al cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico (p. ej., infección/inflamación, obstrucción intestinal, incapacidad para tragar medicamentos [los sujetos no pueden recibir el droga a través de una sonda de alimentación], problemas sociales/psicológicos, etc.)
• Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Lesión(es) pulmonar(es) cavitada(s) o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial
• Lesiones que invaden o encierran cualquiera de los vasos sanguíneos principales

• Se excluirá cualquier enfermedad autoinmune activa o con antecedentes de enfermedad autoinmune conocida o sospechada que se determine como clínicamente significativa según el juicio clínico del investigador tratante, incluidas, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal , síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple (consulte el Apéndice para obtener una lista más completa de enfermedades autoinmunes y deficiencias inmunitarias), con las siguientes excepciones:

  • Diabetes mellitus tipo 1 controlada que son un régimen de insulina
  • Hipotiroidismo autoinmune relacionado con hormona de reemplazo tiroidea
  • Trastornos de la piel (por ejemplo, vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico

  • Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

    • La erupción debe cubrir < 10 % de la superficie corporal
    • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
    • Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores
  • Condiciones que no se espera que se repitan en ausencia de un disparador externo

• Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos de dosis baja aguda o una dosis única de medicamentos inmunosupresores sistémicos (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio después de que se haya obtenido la confirmación del investigador principal.
  • Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
  • Nota: Se permiten esteroides inhalados, intranasales, intraarticulares o tópicos. Se permiten dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalente de prednisona. También se permite el uso transitorio a corto plazo de corticosteroides sistémicos para afecciones alérgicas (p. ej., alergia al contraste).
• Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
• Cualquier infección activa que requiera tratamiento sistémico. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) o valaciclovir oral (valaciclovir) son elegibles para el estudio.
• Infección aguda o crónica por hepatitis B o C, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), o prueba positiva conocida para infección de tuberculosis donde hay evidencia clínica o radiográfica de infección micobacteriana activa. Nota: Los sujetos que reciben una terapia antirretroviral contra el VIH eficaz con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses posteriores al inicio anticipado del tratamiento son elegibles para este ensayo.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección
• Herida grave que no cicatriza/úlcera/fractura ósea
• Síndrome de malabsorción
• Hipotiroidismo no compensado/sintomático
• Insuficiencia hepática moderada a grave (Child-Pugh B o C)
• Requerimiento de hemodiálisis o diálisis peritoneal
• Antecedentes de trasplante de órgano sólido o de células madre alogénicas

• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia)

  • Nota: Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX)
• Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN)
• Intervalo QT corregido calculado por la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por electrocardiograma (ECG)