Cabozantinib og Atezolizumab til behandling af metastatisk kastrationsresistent prostatacancer, AtezoCab Trial (AtezoCab)

Inklusionskriterier:

• Mand i alderen >= 18 år
• Histologisk eller cytologisk bekræftet prostataadenokarcinom uden småcellet histologi
• Metastatisk sygdomsprogression efter kontinuerlig androgen-deprivationsterapi for hormonfølsom tilstand
• Patienten skal have en ikke-målbar sygdom uden for bækkenet (over aortabifurkationen) i henhold til RECIST 1.1-kriterier. Ikke-målbar sygdom kan være knoglelæsioner og/eller ekstraskeletal sygdom
• Sygdomsprogression på eller efter mindst én forudgående ny hormonbehandling (NHT) (defineret som andengenerations antiandrogenbehandlinger, der omfatter, men ikke er begrænset til, abirateronacetat, enzalutamid, apalutamid, darolutamid)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2
• Effektiv kastration med serumtestosteronniveauer =< 0,5 ng/ml (=<1,7 nmol/L)
• Tumorvæv tilgængeligt (arkiv- eller nylig tumorbiopsi). Hvis intet tumorvæv er tilgængeligt, kan patienter tilmeldes efter godkendelse fra Principal Investigator.
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/mm^3 uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte
• Antal hvide blodlegemer >= 2500/uL
• Lymfocyttal >= 0,5 x 10^9/L (500/uL)
• Blodpladetal >= 100.000/mm^3 uden transfusion i de 2 uger før cyklus 1 dag 1 (C1D1)
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Serumalbumin >= 2,5 g/dl
• For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: protrombintid (PT)/international normaliseret ratio (INR) eller partiel tromboplastintid (PTT) test < 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN). For patienter, der får terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulant regime som bestemt af investigator
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN). For personer med Gilberts sygdom =< 3 x institutionel ULN

• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 × institutionel ULN

  • Forsøgspersoner med levermetastaser vil få lov til at tilmeldes med AST- og ALAT-niveauer =< 5 x institutionel ULN
• Alkalisk fosfatase (ALP) =< 3 × institutionel ULN. Patienter med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser: ALP =< 5 x institutionel ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x institutionel ULN eller beregnet kreatininclearance >= 40 ml/min ved Cockcroft-Gaults formel
• Urinprotein/kreatinin-ration (UPCR) =< 1mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) eller 24-timers (h) urinprotein =< 1 g
• Seksuelt aktive fertile forsøgspersoner og deres partnere skal acceptere at bruge medicinsk accepterede præventionsmetoder (f.eks. barrieremetoder, herunder mandligt kondom, kvindeligt kondom eller mellemgulv med sæddræbende gel) i løbet af undersøgelsen og i 5 måneder efter den sidste dosis af studiebehandling
• Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge kondom under samleje under studieterapiens varighed
• Genopretning til baseline eller =< grad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 fra toksicitet relateret til enhver tidligere cancerbehandling, medmindre den anses for at være klinisk signifikant af den behandlende investigator og/eller stabil på understøttende terapi
• I stand til at give informeret samtykke og villig til at underskrive en godkendt samtykkeformular, der er i overensstemmelse med føderale og institutionelle retningslinjer
• I stand til at forstå og overholde protokolkravene

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående kemoterapi i metastatisk kastrationsrefraktær prostatacancer indstilling er ikke tilladt (taxan-baseret i metastatisk kastrationsfølsom sygdom er tilladt)
• Tidligere behandling med cabozantinib, CD137 agonister eller immun checkpoint blokade terapier, herunder anti-CTLA-a, anti-PD1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
• Tidligere behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Modtagelse af enhver form for småmolekylær kinasehæmmer (inklusive kinasehæmmer til undersøgelse) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling
• Modtagelse af enhver form for cytotoksisk, biologisk eller anden systemisk anticancerterapi (inklusive undersøgelse) inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling
• Modtagelse af andre undersøgelsesmidler
• Patienter med målbar sygdom uden for bækkenet (over aortabifurkation) i henhold til RECIST 1.1-kriterier
• Anamnese med Leptomeningeal sygdom

• Ukontrolleret tumorrelateret smerte

  • Bemærk: Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt kur ved studiestart
  • Symptomatiske læsioner (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimping), der er modtagelige for palliativ strålebehandling, bør behandles før indskrivning. Patienter bør komme sig fra virkningerne af stråling
  • Asymptomatiske metastatiske læsioner, der sandsynligvis vil forårsage funktionelle underskud eller vanskelige smerter med yderligere vækst (f.eks. epidural metastase, der ikke i øjeblikket er forbundet med rygmarvskompression), bør overvejes til lokoregional terapi, hvis det er relevant før indskrivning
• Strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger eller enhver anden strålebehandling inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke kvalificerede
• Større operation (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, gastrointestinal (GI) kirurgi, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en større kirurgisk procedure under undersøgelsen. Mindre operationer inden for 10 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede
• Enhver anden aktiv malignitet på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandling eller diagnose af en anden malignitet inden for 3 år før første dosis af undersøgelsesbehandling, der kræver aktiv behandling, med undtagelse af maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5- års samlet overlevelse [OS]-rate > 90 %), såsom lokalt helbredelige kræftformer, der tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller brystkræft in situ

• Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom

  • Bemærk: Hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom behandlet tilstrækkeligt med strålebehandling og/eller kirurgi (inklusive strålekirurgi) og stabil i mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen efter strålebehandling eller mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen efter større operation (f.eks. fjernelse eller biopsi af hjernemetastaser) vil blive tilladt under forsøget. Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling. Kvalificerede forsøgspersoner skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

• Samtidig antikoagulering med coumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhæmmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hæmmer betrixaban eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel). Tilladte antikoagulantia er følgende:

  • Profylaktisk brug af lavdosis aspirin til kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) og lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH)
  • Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulering med direkte faktor Xa-hæmmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregime eller tumoren
• Administration af en levende, svækket vaccine (f.eks. FluMist) inden for 30 dage før første dosis af enhver undersøgelsesbehandling og i 5 måneder efter den sidste dosis af enhver undersøgelsesbehandling

• Aktuelle beviser for ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse II, III eller IV, ustabil angina pectoris, alvorlige ustabile hjertearytmier

    • Slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI), andre iskæmiske hændelser eller tromboemboliske hændelser (f.eks. dyb venetrombose, lungeemboli) inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

      • Forsøgspersoner med en diagnose af tilfældig, subsegmental PE eller DVT inden for 6 måneder er tilladt, hvis de er stabile, asymptomatiske og behandles med en stabil dosis af tilladt antikoagulering i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandlingen
    • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende systolisk blodtryk (BP) > 150 mm Hg eller diastolisk BP > 90 mm Hg trods optimal antihypertensiv behandling

  • Gastrointestinale (GI) lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse:

    • Forsøgspersonen har bevis for tumor, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk cholangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis, akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang, eller obstruktion af maveudløbet
    • Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Enhver anden tilstand, der efter investigators vurdering ville kontraindicere forsøgspersonens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsmæssige betænkeligheder eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer (f.eks. infektion/betændelse, intestinal obstruktion, ude af stand til at sluge medicin, [personer får muligvis ikke stof gennem en ernæringssonde], sociale/psykologiske problemer osv.)
• Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmotyse på > 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom
• Læsioner, der invaderer eller omslutter større blodkar

• Enhver aktiv eller anamnese med kendt eller formodet autoimmun sygdom, som er fastslået at være klinisk signifikant ved at behandle investigators kliniske vurdering, vil blive udelukket, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom , antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Sjogren syndrom, Guillain-Barre syndrom eller multipel sklerose (se appendiks for en mere omfattende liste over autoimmune sygdomme og immundefekter), med følgende undtagelser:

  • Kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er en insulinkur
  • Autoimmun-relateret hypothyroidisme, der er på thyreoidea erstatningshormon
  • Hudlidelser (f.eks. vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

    • Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen
    • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun topikale kortikosteroider med lav styrke
    • Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder
  • Tilstande forventes ikke at gentage sig i fravær af en ekstern trigger

• Enhver tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin under undersøgelsesbehandlingen, med følgende undtagelser:

  • Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis af systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalificerede til undersøgelsen, efter at principal investigator-bekræftelse er opnået
  • Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen
  • Bemærk: Inhalerede, intranasale, intraartikulære eller topiske steroider er tilladt. Adrenal substitutionssteroiddoser > 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt. Forbigående kortvarig brug af systemiske kortikosteroider til allergiske tilstande (f.eks. kontrastallergi) er også tilladt
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse
• Enhver aktiv infektion, der kræver systemisk behandling. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) eller oral valacyclovir (valaciclovir) er kvalificerede til undersøgelsen
• Akut eller kronisk hepatitis B- eller C-infektion, kendt humant immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relateret sygdom eller kendt positiv test for tuberkuloseinfektion, hvor der er kliniske eller radiografiske tegn på aktiv mykobakteriel infektion. Bemærk: Forsøgspersoner på effektiv antiretroviral HIV-behandling med en upåviselig viral belastning inden for 6 måneder efter den forventede start af behandlingen er kvalificerede til dette forsøg
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse, lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse på screening thorax computertomografi (CT) scanning
• Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud
• Malabsorptionssyndrom
• Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme
• Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C)
• Krav til hæmodialyse eller peritonealdialyse
• Historie om fast organ eller allogen stamcelletransplantation

• Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere)

  • Bemærk: Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX) er tilladt
• Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN)
• Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms pr. elektrokardiogram (EKG)