Kabosantinibi ja atetsolitsumabi metastaattisen kastraatioresistentin eturauhassyövän hoitoon, AtezoCab-tutkimus (AtezoCab)

Sisällyttämiskriteerit:

• Miesten ikä >= 18 vuotta
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu eturauhasen adenokarsinooma ilman piensolujen histologiaa
• Metastaattinen taudin eteneminen jatkuvan androgeenideprivaatiohoidon jälkeen hormoniherkkään tilaan
• Potilaalla on oltava ei-mitattavissa oleva sairaus lantion ulkopuolella (aortan haarautuman yläpuolella) RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti. Ei-mitattavissa oleva sairaus voi olla luuvaurioita ja/tai luuston ulkopuolinen sairaus
• Sairauden eteneminen vähintään yhden aikaisemman uuden hormonihoidon (NHT) aikana tai sen jälkeen (määritelty toisen sukupolven antiandrogeenihoidoksi, jotka sisältävät abirateroniasetaatin, enzalutamidin, apalutamidin ja darolutamidin, mutta eivät rajoitu niihin)
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila =< 2
• Tehokas kastraatio seerumin testosteronitasoilla = < 0,5 ng/ml (=<1,7 nmol/L)
• Kasvainkudos saatavilla (arkisto tai äskettäinen kasvainbiopsia). Jos kasvainkudosta ei ole saatavilla, potilaat voidaan ottaa mukaan päätutkijan suostumuksella.
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/mm^3 ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea
• Valkosolujen määrä >= 2500/ul
• Lymfosyyttien määrä >= 0,5 x 10^9/l (500/ul)
• Verihiutaleiden määrä >= 100 000/mm^3 ilman verensiirtoa 2 viikon aikana ennen kiertoa 1 päivä 1 (C1D1)
• Hemoglobiini >= 9 g/dl
• Seerumin albumiini >= 2,5 g/dl
• Potilaat, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota: protrombiiniaika (PT)/Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) -testi < 1,5 x laitoksen normaalin yläraja (ULN). Potilaat, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttia: Tutkijan määrittämä vakaa antikoagulanttihoito
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN). Gilbertin tautia sairastaville henkilöille = < 3 x laitoksen ULN

• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 × laitoksen ULN

  • Koehenkilöt, joilla on maksaetästaaseja, voivat ilmoittautua mukaan, joiden AST- ja ALT-arvot = < 5 x laitoksen ULN
• Alkalinen fosfataasi (ALP) = < 3 × laitoksen ULN. Potilaat, joilla on dokumentoituja maksa- tai luumetastaaseja: ALP = < 5 x laitoksen ULN
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x laitoksen ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma >= 40 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan mukaan
• Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) = < 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) tai 24 tunnin (h) virtsan proteiini = < 1 g
• Seksuaalisesti aktiivisten hedelmällisten koehenkilöiden ja heidän kumppaniensa on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisymenetelmiä (esim. estemenetelmiä, mukaan lukien miesten kondomi, naisten kondomi tai pallea spermisidigeelillä) tutkimuksen aikana ja 5 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. opiskella hoitoa
• Miesten on suostuttava käyttämään kondomia yhdynnän aikana tutkimushoidon ajan
• Toipuminen lähtötasoon tai = < asteen 1 yleiset terminologiakriteerit haittatapahtumille (CTCAE) v5.0 aikaisempaan syöpähoitoon liittyvistä toksisuudesta, ellei hoitava tutkija katso sitä kliinisesti merkitsemättömäksi ja/tai stabiiliksi tukihoidossa
• Pystyy antamaan tietoisen suostumuksen ja valmis allekirjoittamaan hyväksytyn suostumuslomakkeen, joka on liittovaltion ja institutionaalisten ohjeiden mukainen
• Pystyy ymmärtämään ja noudattamaan protokollavaatimuksia

Poissulkemiskriteerit:

• Aikaisempi kemoterapia metastaattisen kastraatioresistentin eturauhassyövän yhteydessä ei ole sallittu (taksaanipohjainen metastaattinen kastraatioherkkä sairaus on sallittu)
• Aiempi hoito kabosantinibillä, CD137-agonisteilla tai immuunitarkastuspisteen salpaushoidoilla, mukaan lukien terapeuttiset anti-CTLA-a-, anti-PD1- ja anti-PD-L1-vasta-aineet
• Aiempi hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja interleukiini 2 [IL-2]) 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista
• Minkä tahansa tyyppisen pienimolekyylisen kinaasi-inhibiittorin vastaanottaminen (mukaan lukien tutkittava kinaasi-inhibiittori) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Minkä tahansa tyyppisen sytotoksisen, biologisen tai muun systeemisen syövän vastaisen hoidon (mukaan lukien tutkimus) vastaanottaminen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Muiden tutkimusaineiden vastaanottaminen
• Potilaat, joilla on mitattavissa oleva sairaus lantion ulkopuolella (aortan haarautuman yläpuolella) RECIST 1.1 -kriteerin mukaan
• Leptomeningeaalisen taudin historia

• Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu

  • Huomautus: Potilaiden, jotka tarvitsevat kipulääkkeitä, on oltava vakaassa hoito-ohjelmassa tutkimukseen saapuessaan
  • Oireiset leesiot (esim. luumetastaasit tai etäpesäkkeet, jotka aiheuttavat hermovaurioita), jotka ovat soveltuvia palliatiiviseen sädehoitoon, tulee hoitaa ennen osallistumista. Potilaiden tulee toipua säteilyn vaikutuksista
  • Oireettomia metastaattisia vaurioita, jotka todennäköisesti aiheuttaisivat toiminnallisia puutteita tai hallitsematonta kipua lisäkasvun yhteydessä (esim. epiduraaliset etäpesäkkeet, jotka eivät tällä hetkellä liity selkäytimen puristumiseen), tulee harkita tarvittaessa paikallista hoitoa ennen osallistumista
• Sädehoito luumetastaaseihin 2 viikon sisällä tai mikä tahansa muu sädehoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Systeemihoito radionuklideilla 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta, eivät ole kelvollisia
• Suuri leikkaus (esim. laparoskooppinen nefrektomia, maha-suolikanavan (GI) leikkaus, aivometastaasin poisto tai biopsia) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana. Pienet leikkaukset 10 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Tutkittavien haavan on parantunut täydellisesti suuresta leikkauksesta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole kelvollisia
• Mikä tahansa muu aktiivinen pahanlaatuinen kasvain ensimmäisen tutkimushoidon annoksen ajankohtana tai toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosin 3 vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, joka vaatii aktiivista hoitoa, lukuun ottamatta pahanlaatuisia kasvaimia, joiden etäpesäkkeiden tai kuoleman riski on merkityksetön (esim. vuoden kokonaiseloonjäämisprosentti [OS] > 90 %), kuten paikallisesti parannettavissa olevat syövät, jotka ovat ilmeisesti parantuneet, kuten tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai rintasyöpä in situ

• Tunnetut aivometastaasit tai kallon epiduraalinen sairaus

  • Huomautus: Aivometastaasit tai kallon epiduraalisairaus, jotka on hoidettu riittävästi sädehoidolla ja/tai leikkauksella (mukaan lukien radiokirurgia) ja jotka ovat stabiileja vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta sädehoidon jälkeen tai vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta sen jälkeen suuri leikkaus (esim. aivometastaasin poistaminen tai biopsia) sallitaan kokeessa. Tutkittavien haavan on parantunut täydellisesti suuresta leikkauksesta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Soveltuvien koehenkilöiden on oltava neurologisesti oireettomia ja ilman kortikosteroidihoitoa ensimmäisen tutkimushoidon annoksen aikana

• Samanaikainen antikoagulaatio kumariiniaineiden (esim. varfariini), suorien trombiinin estäjien (esim. dabigatraani), Xa-tekijän suoran estäjän betrixabaanin tai verihiutaleiden estäjien (esim. klopidogreeli) kanssa. Sallitut antikoagulantit ovat seuraavat:

  • Pienen annoksen aspiriinin profylaktinen käyttö sydämen suojaamiseksi (soveltuvien paikallisten ohjeiden mukaan) ja pieniannoksisen pienimolekyylipainoisen hepariinin (LMWH) käyttö
  • LMWH:n terapeuttiset annokset tai antikoagulaatio suorilla tekijä Xa:n estäjillä rivaroksabaanilla, edoksabaanilla tai apiksabaanilla potilailla, joilla ei ole tiedossa aivoetäpesäkkeitä ja jotka saavat vakaata antikoagulanttiannosta vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ilman kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita. antikoagulaatiohoito tai kasvain
• Elävän, heikennetyn rokotteen (esim. FluMist) antaminen 30 päivän sisällä ennen minkä tahansa tutkimushoidon ensimmäistä annosta ja 5 kuukauden ajan minkä tahansa tutkimushoidon viimeisen annoksen jälkeen

• Tämänhetkiset todisteet hallitsemattomasta, merkittävästä samanaikaisesta tai äskettäisestä sairaudesta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

  • Sydän- ja verisuonihäiriöt:

    • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokka II, III tai IV, epästabiili angina pectoris, vakavat epästabiilit sydämen rytmihäiriöt

    • Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti (MI), muut iskeemiset tapahtumat tai tromboembolinen tapahtuma (esim. syvä laskimotukos, keuhkoembolia) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

      • Koehenkilöt, joilla on diagnosoitu satunnainen, subsegmentaalinen PE tai DVT 6 kuukauden sisällä, ovat sallittuja, jos ne ovat stabiileja, oireettomia ja niitä hoidetaan vakaalla annoksella sallittua antikoagulaatiota vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
    • Hallitsematon verenpaine, joka määritellään jatkuvaksi systoliseksi verenpaineeksi (BP) > 150 mm Hg tai diastoliseksi verenpaineeksi > 90 mm Hg optimaalisesta verenpainehoidosta huolimatta

  • Ruoansulatuskanavan (GI) häiriöt, mukaan lukien ne, joihin liittyy suuri perforaatio- tai fistelimuodostuksen riski:

    • Potilaalla on todisteita ruoansulatuskanavaan tunkeutuvasta kasvaimesta, aktiivisesta mahahaavataudista, tulehduksellisesta suolistosairaudesta (esim. Crohnin taudista), divertikuliitista, kolekystiitistä, oireellisesta kolangiitista tai umpilisäkkeen tulehduksesta, akuutista haimatulehduksesta, akuutista haimatiehyen tai yhteisen sappitiehyen tukkeutumisesta tai mahalaukun ulostulon tukos
    • Vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomautus: Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on vahvistettava ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
  • Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan arvion mukaan olisi vasta-aiheinen potilaan osallistumiselle kliiniseen tutkimukseen turvallisuussyistä tai kliinisten tutkimusmenetelmien noudattamisen vuoksi (esim. infektio/tulehdus, suolitukos, kyvyttömyys niellä lääkitystä, [koehenkilöt eivät välttämättä saa huume syöttöletkun kautta], sosiaaliset/psykologiset ongelmat jne.)
• Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävä verenvuoto (esim. keuhkoverenvuoto) 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Kavitoiva keuhkovaurio(t) tai tunnettu endotrakeaalinen tai endobronkiaalinen sairaus
• Vauriot, jotka tunkeutuvat suuriin verisuoniin tai peittävät niitä

• Kaikki aktiiviset tai aiemmat tunnetut tai epäillyt autoimmuunisairaudet, jotka on todettu kliinisesti merkittäväksi tutkijan kliinisen harkinnan perusteella, suljetaan pois, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus , antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjogrenin oireyhtymä, Guillain-Barren oireyhtymä tai multippeliskleroosi (katso liite, josta löytyy kattavampi luettelo autoimmuunisairauksista ja immuunipuutoista), seuraavin poikkeuksin:

  • Kontrolloitu tyypin 1 diabetes mellitus, joka on insuliinihoito
  • Autoimmuuniin liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta, jotka saavat kilpirauhasen korvaushormonia
  • Ihosairaudet (esim. vitiligo, psoriasis tai hiustenlähtö), jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa

  • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasipotilaat eivät ole mukana), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

    • Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta
    • Sairaus on hyvin hallinnassa lähtötilanteessa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia kortikosteroideja
    • Psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja vaativia akuutteja pahenemisvaiheita ei ole esiintynyt viimeisten 12 kuukauden aikana
  • Tilanteet, joiden ei odoteta toistuvan, jos ulkoista laukaisua ei ole

• Mikä tahansa sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäinen prednisonia ekvivalentti) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 vuorokauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, tai systeemisen immunosuppressiivisen lääkityksen tarve tutkimushoidon aikana, seuraavin poikkeuksin:

  • Potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroideja varjoaineallergiaan), ovat kelvollisia tutkimukseen päätutkijan vahvistuksen jälkeen.
  • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD) tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon.
  • Huomautus: Inhaloitavat, nenänsisäiset, nivelensisäiset tai paikalliset steroidit ovat sallittuja. Lisämunuaisen korvaussteroidiannokset > 10 mg prednisonia ekvivalenttia päivässä ovat sallittuja. Myös ohimenevä lyhytaikainen systeemisten kortikosteroidien käyttö allergisiin tiloihin (esim. varjoaineallergia) on sallittua
• Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi
• Mikä tahansa aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa. Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatieinfektion tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi) tai oraalista valasykloviiria (valasikloviiri) ovat kelvollisia tutkimukseen
• Akuutti tai krooninen B- tai C-hepatiitti-infektio, tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai hankittu immuunikato-oireyhtymä (AIDS) tai tunnettu positiivinen tuberkuloosi-infektiotesti, jos aktiivisesta mykobakteeri-infektiosta on kliinisiä tai radiografisia todisteita. Huomautus: Tähän tutkimukseen voivat osallistua koehenkilöt, jotka saavat tehokasta HIV-antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei voida havaita 6 kuukauden sisällä hoidon odotetusta alkamisesta.
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume, lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume, idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT)
• Vakava ei-parantuva haava/haava/luunmurtuma
• Imeytymishäiriö
• Kompensoimaton/oireinen kilpirauhasen vajaatoiminta
• Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C)
• Hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin tarve
• Aiempi kiinteä elin tai allogeeninen kantasolusiirto

• Hallitsematon keuhkopussin effuusio, sydänpussin effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin)

  • Huomautus: Potilaat, joilla on kestokatetri (esim. PleurX), ovat sallittuja
• Hallitsematon tai oireenmukainen hyperkalsemia (ionisoitu kalsium > 1,5 mmol/l, kalsium > 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium > ULN)
• Korjattu QT-aika laskettuna Friderician kaavalla (QTcF) > 500 ms per EKG