Cabozantinib e Atezolizumab para o Tratamento de Câncer de Próstata Metastático Resistente à Castração, The AtezoCab Trial (AtezoCab)

Critério de inclusão:

• Indivíduo do sexo masculino com idade >= 18 anos
• Adenocarcinoma prostático confirmado histologicamente ou citologicamente sem histologia de células pequenas
• Progressão da doença metastática após terapia contínua de privação androgênica para estado sensível a hormônios
• O paciente deve ter doença não mensurável fora da pelve (acima da bifurcação aórtica) de acordo com os critérios RECIST 1.1. Doença não mensurável pode ser lesões ósseas e/ou doença extraesquelética
• Progressão da doença durante ou após pelo menos uma nova terapia hormonal (NHT) anterior (definida como terapias antiandrogênicas de segunda geração que incluem, entre outras, acetato de abiraterona, enzalutamida, apalutamida, darolutamida)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Castração eficaz com níveis séricos de testosterona =< 0,5 ng/mL (=<1,7 nmol/L)
• Tecido tumoral disponível (arquivo ou biópsia tumoral recente). Se nenhum tecido tumoral estiver disponível, os pacientes podem ser inscritos após a aprovação do Investigador Principal.
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3 sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos
• Contagem de glóbulos brancos >= 2500/uL
• Contagem de linfócitos >= 0,5 x 10^9/L (500/uL)
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3 sem transfusão nas 2 semanas anteriores ao ciclo 1 dia 1 (C1D1)
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Albumina sérica >= 2,5 g/dl
• Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: teste de tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 x limite superior normal institucional (LSN). Para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: regime anticoagulante estável conforme determinado pelo investigador
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior da normalidade institucional (LSN). Para indivíduos com doença de Gilbert = < 3 x LSN institucional

• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 × LSN institucional

  • Indivíduos com metástases hepáticas poderão se inscrever com níveis de AST e ALT = < 5 x LSN institucional
• Fosfatase alcalina (ALP) =< 3 × LSN institucional. Pacientes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas: ALP = < 5 x LSN institucional
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN institucional ou depuração de creatinina calculada >= 40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault
• Ração proteína/creatinina na urina (UPCR) =< 1mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), ou proteína na urina de 24 horas (h) =< 1 g
• Indivíduos férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos de contracepção clinicamente aceitos (por exemplo, métodos de barreira, incluindo preservativo masculino, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida) durante o estudo e por 5 meses após a última dose de estudar tratamento
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar preservativo durante a relação sexual durante a terapia do estudo
• Recuperação para a linha de base ou =< Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) v5.0 de grau 1 de toxicidades relacionadas a qualquer terapia de câncer anterior, a menos que seja considerado clinicamente não significativo pelo investigador do tratamento e/ou estável na terapia de suporte
• Capaz de fornecer consentimento informado e disposto a assinar um formulário de consentimento aprovado em conformidade com as diretrizes federais e institucionais
• Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo

Critério de exclusão:

• A quimioterapia prévia no cenário de câncer de próstata refratário à castração metastática não é permitida (à base de taxano na doença sensível à castração metastática é permitida)
• Tratamento prévio com cabozantinibe, agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-a, anti-PD1 e anti-PD-L1
• Tratamento anterior com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo
• Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo inibidor de quinase experimental) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Recebimento de qualquer tipo de terapia anticâncer citotóxica, biológica ou outra sistêmica (incluindo experimental) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Recebendo outros agentes investigativos
• Pacientes com doença mensurável fora da pelve (acima da bifurcação aórtica) de acordo com os critérios RECIST 1.1
• História da doença leptomeníngea

• Dor não controlada relacionada ao tumor

  • Nota: Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo
  • Lesões sintomáticas (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam compressão do nervo) passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratadas antes da inscrição. Os pacientes devem ser recuperados dos efeitos da radiação
  • Lesões metastáticas assintomáticas que provavelmente causariam déficits funcionais ou dor intratável com maior crescimento (por exemplo, metástase epidural que não está atualmente associada à compressão da medula espinhal) devem ser consideradas para terapia locorregional, se apropriado, antes da inscrição
• Radioterapia para metástase óssea dentro de 2 semanas ou qualquer outra terapia de radiação dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior não são elegíveis
• Grande cirurgia (por exemplo, nefrectomia laparoscópica, cirurgia gastrointestinal (GI), remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o estudo. Pequenas cirurgias dentro de 10 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações em curso clinicamente relevantes de cirurgia anterior não são elegíveis
• Qualquer outra malignidade ativa no momento da primeira dose do tratamento do estudo ou diagnóstico de outra malignidade dentro de 3 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo que requeira tratamento ativo, com exceção de malignidades com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, 5- taxa de sobrevida global anual [OS] > 90%), como cânceres localmente curáveis ​​que foram aparentemente curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ da mama

• Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana

  • Nota: Metástases cerebrais ou doença epidural craniana adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo após a radioterapia ou pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo após cirurgia de grande porte (ex. remoção ou biópsia de metástase cerebral) serão permitidos no julgamento. Os indivíduos devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento da primeira dose do tratamento do estudo

• Anticoagulação concomitante com agentes cumarínicos (por exemplo, varfarina), inibidores diretos da trombina (por exemplo, dabigatrana), inibidor direto do fator Xa betrixaban ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

  • Uso profilático de aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose
  • Doses terapêuticas de HBPM ou anticoagulação com inibidores diretos do fator Xa rivaroxabana, edoxabana ou apixabana em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estejam em uma dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou o tumor
• Administração de uma vacina viva atenuada (por exemplo, FluMist) dentro de 30 dias antes da primeira dose de qualquer tratamento do estudo e por 5 meses após a última dose de qualquer tratamento do estudo

• Evidência atual de doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, entre outras, as seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares:

    • Insuficiência cardíaca congestiva Classe II, III ou IV da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas instáveis ​​graves

    • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM), outros eventos isquêmicos ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo

      • Indivíduos com diagnóstico de EP incidental, subsegmentar ou TVP dentro de 6 meses são permitidos se estáveis, assintomáticos e tratados com uma dose estável de anticoagulação permitida por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo
    • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sistólica persistente > 150 mm Hg ou PA diastólica > 90 mm Hg, apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal

  • Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula:

    • O indivíduo tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica
    • Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: A cura completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Qualquer outra condição que, no julgamento do Investigador, contraindicasse a participação do sujeito no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico (por exemplo, infecção/inflamação, obstrução intestinal, incapacidade de engolir medicamentos, [os sujeitos não podem receber o droga através de um tubo de alimentação], questões sociais/psicológicas, etc.)
• Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida
• Lesões invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante

• Qualquer história ativa ou história de doença autoimune conhecida ou suspeita, conforme determinado como clinicamente significativo pelo julgamento clínico do investigador do tratamento, será excluída, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal , síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barre ou esclerose múltipla (consulte o Apêndice para obter uma lista mais abrangente de doenças autoimunes e deficiências imunológicas), com as seguintes exceções:

  • Diabetes melito tipo 1 controlado em regime de insulina
  • Hipotireoidismo autoimune relacionado a quem está usando hormônio de reposição da tireoide
  • Distúrbios da pele (por exemplo, vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico

  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

    • A erupção deve cobrir < 10% da área de superfície corporal
    • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
    • Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteróides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses
  • Condições que não se espera que ocorram na ausência de um gatilho externo

• Qualquer condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários equivalentes à prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

  • Os pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda de baixa dose ou uma dose única de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteróides para uma alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo após a confirmação do Investigador Principal ter sido obtida
  • Pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteroides em baixa dose para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo
  • Observação: esteróides inalatórios, intranasais, intra-articulares ou tópicos são permitidos. Doses de esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidas. O uso transitório de curto prazo de corticosteroides sistêmicos para condições alérgicas (por exemplo, alergia ao contraste) também é permitido
• Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
• Qualquer infecção ativa que requeira tratamento sistêmico. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) ou valaciclovir oral (valaciclovir) são elegíveis para o estudo
• Infecção aguda ou crônica por hepatite B ou C, conhecido vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), ou teste positivo conhecido para infecção por tuberculose onde há evidência clínica ou radiográfica de infecção micobacteriana ativa. Nota: Indivíduos em terapia antirretroviral eficaz para HIV com carga viral indetectável dentro de 6 meses do início previsto do tratamento são elegíveis para este estudo
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização, pneumonite induzida por drogas, pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax de triagem
• Ferida grave que não cicatriza/úlcera/fratura óssea
• Síndrome de má absorção
• Hipotireoidismo descompensado/sintomático
• Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C)
• Necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal
• História de órgão sólido ou transplante alogênico de células-tronco

• Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência)

  • Nota: Os pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX) são permitidos
• Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN)
• Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por eletrocardiograma (ECG)