Cabozantinib e Atezolizumab per il trattamento del carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione, lo studio AtezoCab (AtezoCab)

Criterio di inclusione:

• Soggetto di sesso maschile di età >= 18 anni
• Adenocarcinoma prostatico confermato istologicamente o citologicamente senza istologia a piccole cellule
• Progressione della malattia metastatica dopo terapia continua di deprivazione androgenica per stato di sensibilità ormonale
• Il paziente deve avere una malattia non misurabile al di fuori della pelvi (sopra la biforcazione aortica) secondo i criteri RECIST 1.1. Le malattie non misurabili possono essere lesioni ossee e/o malattie extrascheletriche
• Progressione della malattia durante o dopo almeno una precedente nuova terapia ormonale (NHT) (definita come terapie antiandrogeniche di seconda generazione che includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, abiraterone acetato, enzalutamide, apalutamide, darolutamide)
• Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Castrazione efficace con livelli sierici di testosterone =<0,5 ng/mL (=<1,7 nmol/L)
• Tessuto tumorale disponibile (biopsia tumorale d'archivio o recente). Se non è disponibile tessuto tumorale, i pazienti possono essere arruolati dopo l'approvazione del Principal Investigator.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3 senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti
• Conta dei globuli bianchi >= 2500/uL
• Conta dei linfociti >= 0,5 x 10^9/L (500/uL)
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3 senza trasfusione nelle 2 settimane precedenti il ​​giorno 1 del ciclo 1 (C1D1)
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Albumina sierica >= 2,5 g/dl
• Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: test del tempo di protrombina (PT)/International normalized ratio (INR) o del tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN). Per i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici: regime anticoagulante stabile determinato dallo sperimentatore
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN). Per soggetti con malattia di Gilbert =< 3 x ULN istituzionale

• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 × ULN istituzionale

  • I soggetti con metastasi epatiche potranno arruolarsi con livelli di AST e ALT =< 5 x ULN istituzionale
• Fosfatasi alcalina (ALP) =< 3 × ULN istituzionale. Pazienti con documentate metastasi epatiche o ossee: ALP = < 5 x ULN istituzionale
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN istituzionale o clearance della creatinina calcolata >= 40 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault
• Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) o proteine ​​nelle urine delle 24 ore (h) =< 1 g
• I soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettati dal punto di vista medico (ad es. Metodi di barriera, inclusi preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida) durante il corso dello studio e per 5 mesi dopo l'ultima dose di trattamento in studio
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un preservativo durante i rapporti per tutta la durata della terapia in studio
• Recupero al basale o =< grado 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 da tossicità correlate a qualsiasi precedente terapia antitumorale, a meno che non sia considerato clinicamente non significativo dallo sperimentatore curante e/o stabile con terapia di supporto
• In grado di fornire il consenso informato e disposto a firmare un modulo di consenso approvato conforme alle linee guida federali e istituzionali
• In grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo

Criteri di esclusione:

• Non è consentita una precedente chemioterapia nell'impostazione del cancro alla prostata refrattario alla castrazione metastatica (è consentito a base di taxano nella malattia sensibile alla castrazione metastatica)
• Precedente trattamento con cabozantinib, agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-a, anti-PD1 e anti-PD-L1
• Precedente trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio
• Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (incluso l'inibitore della chinasi sperimentale) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• Ricezione di qualsiasi tipo di terapia antitumorale citotossica, biologica o di altra natura sistemica (inclusa quella sperimentale) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• Ricezione di altri agenti investigativi
• Pazienti con malattia misurabile al di fuori della pelvi (sopra la biforcazione aortica) secondo i criteri RECIST 1.1
• Storia della malattia leptomeningea

• Dolore incontrollato correlato al tumore

  • Nota: i pazienti che richiedono farmaci antidolorifici devono essere in un regime stabile all'ingresso nello studio
  • Le lesioni sintomatiche (ad es. Metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima dell'arruolamento. I pazienti devono essere recuperati dagli effetti delle radiazioni
  • Lesioni metastatiche asintomatiche che probabilmente causerebbero deficit funzionali o dolore intrattabile con ulteriore crescita (ad esempio, metastasi epidurali che non sono attualmente associate alla compressione del midollo spinale) dovrebbero essere prese in considerazione per la terapia loco-regionale, se appropriata, prima dell'arruolamento
• Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane o qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia non sono ammissibili
• Chirurgia maggiore (ad es. nefrectomia laparoscopica, chirurgia gastrointestinale (GI), rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio o anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante lo studio. Interventi chirurgici minori entro 10 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. - I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili
• Qualsiasi altro tumore maligno attivo al momento della prima dose del trattamento in studio o diagnosi di un altro tumore maligno entro 3 anni prima della prima dose del trattamento in studio che richiede un trattamento attivo, ad eccezione dei tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es. tasso di sopravvivenza globale all'anno [OS] > 90%), come i tumori curabili localmente che sono stati apparentemente curati, come il carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, il carcinoma superficiale della vescica o il carcinoma in situ della mammella

• Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale

  • Nota: metastasi cerebrali o malattia epidurale craniale adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (compresa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo la radioterapia o almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo chirurgia maggiore (es. la rimozione o la biopsia delle metastasi cerebrali) saranno consentite sotto processo. - I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti eleggibili devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento della prima dose del trattamento in studio

• Anticoagulazione concomitante con agenti cumarinici (ad es. warfarin), inibitori diretti della trombina (ad es. dabigatran), inibitore diretto del fattore Xa betrixaban o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

  • Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) ed eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio
  • Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulanti con inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban in soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dovute al regime anticoagulante o il tumore
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato (ad es. FluMist) entro 30 giorni prima della prima dose di qualsiasi trattamento in studio e per 5 mesi dopo l'ultima dose di qualsiasi trattamento in studio

• Evidenza attuale di malattia incontrollata, significativa intercorrente o recente incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Patologie cardiovascolari:

    • Insufficienza cardiaca congestizia Classe II, III o IV della New York Heart Association, angina pectoris instabile, aritmie cardiache instabili gravi

    • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto del miocardio (MI), altri eventi ischemici o eventi tromboembolici (ad esempio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio

      • I soggetti con diagnosi di EP incidentale, subsegmentaria o TVP entro 6 mesi sono ammessi se stabili, asintomatici e trattati con una dose stabile di anticoagulanti consentiti per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio
    • Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa sistolica (PA) persistente > 150 mm Hg o pressione diastolica > 90 mm Hg nonostante un trattamento antipertensivo ottimale

  • Disturbi gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole:

    • Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune, o ostruzione dello sbocco gastrico
    • Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: la guarigione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose del trattamento in studio
  • Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello Sperimentatore, controindica la partecipazione del soggetto allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico (ad esempio, infezione/infiammazione, ostruzione intestinale, incapacità di deglutire farmaci, [i soggetti potrebbero non ricevere il droga attraverso un tubo di alimentazione], problemi sociali/psicologici, ecc.)
• Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio, emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale
• Lesioni che invadono o racchiudono i principali vasi sanguigni

• Verrà esclusa qualsiasi malattia autoimmune attiva o pregressa, ritenuta clinicamente significativa in base al giudizio clinico dello sperimentatore, inclusa, ma non limitata a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale , sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barre o sclerosi multipla (vedere l'Appendice per un elenco più completo delle malattie autoimmuni e delle deficienze immunitarie), con le seguenti eccezioni:

  • Diabete mellito di tipo 1 controllato che sono un regime insulinico
  • Ipotiroidismo correlato a autoimmuni che assumono ormoni tiroidei sostitutivi
  • Disturbi della pelle (ad esempio vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

    • L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
    • Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti
  • Condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un trigger esterno

• Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio, o anticipazione della necessità di farmaci immunosoppressori sistemici durante il trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

  • I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una singola dose pulsata di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono idonei per lo studio dopo che è stata ottenuta la conferma del ricercatore principale
  • I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio
  • Nota: sono consentiti steroidi per via inalatoria, intranasale, intrarticolare o topica. Sono consentite dosi di steroidi sostitutivi surrenali > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone. È consentito anche l'uso transitorio a breve termine di corticosteroidi sistemici per condizioni allergiche (ad es. allergia al mezzo di contrasto)
• Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Qualsiasi infezione attiva che richieda un trattamento sistemico. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o esacerbazione di malattia polmonare ostruttiva cronica) o valaciclovir orale (valaciclovir) sono eleggibili per lo studio
• Infezione acuta o cronica da epatite B o C, virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), o test positivo noto per l'infezione da tubercolosi in cui vi è evidenza clinica o radiografica di infezione micobatterica attiva. Nota: i soggetti in terapia antiretrovirale HIV efficace con una carica virale non rilevabile entro 6 mesi dall'inizio anticipato del trattamento sono idonei per questo studio
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa, polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace
• Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce
• Sindrome da malassorbimento
• Ipotiroidismo non compensato/sintomatico
• Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C)
• Necessità di emodialisi o dialisi peritoneale
• Storia di trapianto di organi solidi o di cellule staminali allogeniche

• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente)

  • Nota: sono ammessi pazienti con cateteri permanenti (ad es. PleurX).
• Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN)
• Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms per elettrocardiogramma (ECG)