Neoadjuvantní imunoterapie s durvalumabem (MEDI4736) u nechirurgického časného stadia nebo lokálně pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) s následnou radikální radioterapií nebo chemoradioterapií (IDEAR)

Kritéria pro zařazení

1. Pacienti schopní dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v protokolu.
2. Věk ≥ 18 let v době screeningu.
3. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
4. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.
5. Tělesná hmotnost >30 kg.
6. Histologicky dokumentovaný NSCLC.
7. NSCLC klinického stadia IIIA způsobilé pro RT (počáteční vyšetření včetně PET-CT a MRI mozku nebo CT mozku pro stanovení stadia); pacienti s NSCLC stadia IB (≥ 4 cm)-IIIA, u kterých klinický tým neuvažuje o chirurgické léčbě (např. kvůli komorbiditám) nebo podle volby pacienta, ale jsou způsobilí pro radikální RT nebo CRT, mohou být navrženi k zařazení.
8. Měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST.

9. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 14 dnů před podáním durvalumabu:

   1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl.
   2. Počet bílých krvinek (WBC) > 2,5 x 109/l.
   3. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (bez podpory faktorem stimulujícím kolonie granulocytů během 2 týdnů před léčbou durvalumabem).
   4. Počet lymfocytů ≥ 0,5 x 109/l.
   5. Počet krevních destiček ≥100 x 109/l.
   6. AST, ALT a alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN).
   7. Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN. Mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru ≤ 3 x ULN.
   8. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN – Toto platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci by měli mít stabilní dávku.
   9. Sérový albumin ≥2,5 g/dl.
   10. Kalcémie ≤ 2,65 mmol/l nebo Ca ≤ 10 mg/dl.
   11. Naměřená clearance kreatininu (CL) >40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu >40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu.
10. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

11. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

    1. Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
    2. Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
12. Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat 1 vysoce účinnou metodu antikoncepce nebo se zdržet sexuální aktivity od okamžiku screeningu po celou dobu trvání léčby drogami a po dobu 3 měsíců po posledním sezení RT/CRT. Nesterilizovaní mužští partneři pacientky ve fertilním věku musí během tohoto období používat mužský kondom a spermicid.

13. Nesterilizovaní pacienti mužského pohlaví, kteří neabstinují a mají v úmyslu být sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí používat mužský kondom a spermicid od okamžiku screeningu po celou dobu trvání léčby drogami a po dobu 3 měsíců po posledním sezení RT/CRT. Mužští pacienti by se měli během tohoto období zdržet dárcovství spermií. Také partnerky (ve fertilním věku) pacientů mužského pohlaví musí po celou tuto dobu používat vysoce účinnou metodu antikoncepce.

    ------

Kritéria vyloučení

1. Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 4 týdnů před podáním durvalumabu.
2. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie.

3. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE, verze 5, stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení:

   1. Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
   2. Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem exacerbovali, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
4. Jakákoli souběžná chemoterapie, hodnocený přípravek, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
5. Předchozí chemoterapie nebo radiační terapie pro rakovinu plic.
6. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou hodnoceného přípravku.
7. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.

8. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

   1. Pacienti s vitiligem nebo alopecií.
   2. Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci.
   3. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu.
   4. Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech.
   5. Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou.
9. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.

10. Anamnéza jiné primární malignity kromě:

    1. Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou hodnoceného přípravku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy.
    2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
    3. Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.
11. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze.
12. Anamnéza aktivní primární imunodeficience.
13. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience ( pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.

14. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před podáním durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    1. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální steroidní injekce (např. intraartikulární injekce).
    2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu.
    3. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).
15. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před infuzí durvalumabu. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostat živou vakcínu do 30 dnů po infuzi durvalumabu.
16. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 3 měsíců po posledním sezení RT/CRT.
17. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku.
18. Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii s durvalumabem bez ohledu na zařazení do léčebného ramene.
19. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky v anamnéze.
20. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida, idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningu CT hrudníku.
21. Závažné infekce během 4 týdnů před screeningem, včetně, ale bez omezení, hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii.
22. Známky nebo příznaky infekce během 2 týdnů před screeningem.
23. Anamnéza jakéhokoli hematologického onemocnění neuvažovaného v kompletní remisi alespoň 5 let před screeningem.
24. Jakákoli jiná onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací léčby .
25. Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný k účasti ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.