Inmunoterapia neoadyuvante con durvalumab (MEDI4736) en cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) en estadio temprano no quirúrgico o localmente avanzado, seguida de radioterapia radical o quimiorradioterapia (IDEAR)

Criterios de inclusión

1. Pacientes capaces de dar un consentimiento informado firmado que incluya el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en el protocolo.
2. Edad ≥ 18 años en el momento de la selección.
3. Estado funcional ECOG de 0 o 1.
4. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
5. Peso corporal >30 kg.
6. NSCLC documentado histológicamente.
7. NSCLC en estadio clínico IIIA elegible para RT (evaluación inicial que incluye TEP-TC y resonancia magnética del cerebro o TC del cerebro para la estadificación); los pacientes con NSCLC en estadio IB (≥ 4 cm)-IIIA que no son considerados para tratamiento quirúrgico por el equipo clínico (por ejemplo, debido a comorbilidades) o por elección del paciente, pero que son elegibles para RT radical o TRC pueden ser propuestos para inclusión.
8. Enfermedad medible, según la definición de RECIST.

9. Función normal adecuada de órganos y médula definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores a la administración de durvalumab:

   1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
   2. Recuentos de glóbulos blancos (WBC) > 2,5 x 109/L.
   3. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/l (sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos en las 2 semanas anteriores al tratamiento con durvalumab).
   4. Recuento de linfocitos ≥ 0,5 x 109/L.
   5. Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L.
   6. AST, ALT y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x el límite superior institucional de la normalidad (LSN).
   7. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN. Se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN.
   8. Índice Internacional Normalizado (INR) y Tiempo de Tromboplastina Parcial activado (aPTT) ≤ 1,5 x ULN - Esto se aplica solo a pacientes que no están recibiendo anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben recibir una dosis estable.
   9. Albúmina sérica ≥2,5 g/dL.
   10. Calcemia ≤2,65 mmol/L o Ca ≤10 mg/dL.
   11. Depuración de creatinina medida (CL) > 40 ml/min o CL de creatinina calculada > 40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para determinar la depuración de creatinina.
10. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

11. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

    1. Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
    2. Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
12. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar 1 método anticonceptivo altamente eficaz, o a abstenerse de la actividad sexual, desde el momento de la selección, durante la duración total del tratamiento farmacológico y durante los 3 meses posteriores a la última sesión de RT/CRT. Las parejas masculinas no esterilizadas de una paciente en edad fértil deben usar condón masculino más espermicida durante este período.

13. Los pacientes masculinos no esterilizados que no estén en abstinencia y tengan la intención de ser sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar un condón masculino más espermicida desde el momento de la selección durante toda la duración del tratamiento farmacológico y durante 3 meses después de la última sesión. de RT/TRC. Los pacientes varones deben abstenerse de donar esperma durante este período. Las parejas femeninas (en edad fértil) de pacientes masculinos también deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante este período.

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Criterio de exclusión

1. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas antes de la administración de durvalumab.
2. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.

3. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE, Versión 5, Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión:

   1. Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
   2. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
4. Cualquier quimioterapia concurrente, producto en investigación, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
5. Quimioterapia o radioterapia previa para el cáncer de pulmón.
6. Procedimiento quirúrgico mayor (como lo define el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del producto en investigación.
7. Historia del trasplante alogénico de órganos.

8. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

   1. Pacientes con vitíligo o alopecia.
   2. Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal.
   3. Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
   4. Pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años.
   5. Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta.
9. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.

10. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

    1. Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis del producto en investigación y de bajo riesgo potencial de recurrencia.
    2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
    3. Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
11. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea.
12. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.
13. Infección activa que incluye tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana ( anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

14. Uso actual o previo de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días previos a la administración de durvalumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    1. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular).
    2. Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o su equivalente.
    3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).
15. Recepción de la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la infusión de durvalumab. Nota: los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva hasta 30 días después de la infusión de durvalumab.
16. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 3 meses después de la última sesión de RT/CRT.
17. Alergia o hipersensibilidad conocida a alguno de los fármacos del estudio o a alguno de sus excipientes.
18. Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico anterior de durvalumab independientemente de la asignación del brazo de tratamiento.
19. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a los anticuerpos quiméricos o humanizados.
20. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en una tomografía computarizada de tórax de detección.
21. Infecciones graves dentro de las 4 semanas previas a la selección, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
22. Signos o síntomas de infección dentro de las 2 semanas previas a la selección.
23. Antecedentes de cualquier enfermedad hematológica no considerada en remisión completa durante al menos 5 años antes de la selección.
24. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, resultado del examen físico o resultado del laboratorio clínico que dé una sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento. .
25. El juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.