Imunoterapia Neoadjuvante com Durvalumabe (MEDI4736) em Estágio Inicial Não Cirúrgico ou Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas (NSCLC) Localmente Avançado Seguido por Radioterapia Radical ou Quimiorradioterapia (IDEAR)

Critério de inclusão

1. Pacientes capazes de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e no protocolo.
2. Idade ≥ 18 anos no momento da triagem.
3. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
4. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
5. Peso corporal > 30 kg.
6. NSCLC documentado histologicamente.
7. Estágio clínico IIIA NSCLC elegível para RT (avaliação inicial incluindo PET-CT e ressonância magnética cerebral ou tomografia computadorizada cerebral para estadiamento); pacientes com NSCLC estágio IB (≥ 4 cm)-IIIA que não são considerados para tratamento cirúrgico pela equipe clínica (por exemplo: devido a comorbidades) ou por escolha do paciente, mas são elegíveis para RT radical ou CRT podem ser propostos para inclusão.
8. Doença mensurável, conforme definido pelo RECIST.

9. Função normal adequada de órgão e medula definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos 14 dias antes da administração de durvalumabe:

   1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
   2. Contagens de glóbulos brancos (WBC) > 2,5 x 109/L.
   3. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos dentro de 2 semanas antes do tratamento com durvalumabe).
   4. Contagem de linfócitos ≥ 0,5 x 109/L.
   5. Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L.
   6. AST, ALT e fosfatase alcalina ≤ 2,5 x o limite superior normal institucional (LSN).
   7. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN. Pacientes com doença de Gilbert conhecida e com nível sérico de bilirrubina ≤ 3 x LSN podem ser inscritos.
   8. Razão Normalizada Internacional (INR) e Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN - Aplica-se apenas a pacientes que não estão recebendo anticoagulação terapêutica; pacientes recebendo anticoagulação terapêutica devem estar em uma dose estável.
   9. Albumina sérica ≥2,5 g/dL.
   10. Calcemia ≤2,65 mmol/L ou Ca ≤10 mg/dL.
   11. Depuração de creatinina medida (CL) >40 mL/min ou CL de creatinina calculada>40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina.
10. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

11. Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

    1. Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
    2. Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se tivessem amenorreica por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
12. Mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar 1 método contraceptivo altamente eficaz, ou abster-se de atividade sexual, desde o momento da triagem durante todo o tratamento medicamentoso e por 3 meses após a última sessão de RT/CRT. Parceiros masculinos não esterilizados de uma paciente com potencial para engravidar devem usar preservativo masculino mais espermicida durante todo esse período.

13. Pacientes do sexo masculino não esterilizados que não estão em abstinência e pretendem ser sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem usar preservativo masculino mais espermicida desde o momento da triagem durante todo o tratamento medicamentoso e por 3 meses após a última sessão de RT/CRT. Pacientes do sexo masculino devem abster-se de doar esperma durante esse período. As parceiras (com potencial para engravidar) de pacientes do sexo masculino também devem usar um método contraceptivo altamente eficaz durante esse período.

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Critério de exclusão

1. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 4 semanas antes da administração de durvalumabe.
2. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional.

3. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE, Versão 5, Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão:

   1. Os pacientes com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo.
   2. Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.
4. Qualquer quimioterapia concomitante, produto experimental, terapia biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
5. Quimioterapia ou radioterapia prévia para câncer de pulmão.
6. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose do produto experimental.
7. Histórico de transplante alogênico de órgãos.

8. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.]). As seguintes são exceções a este critério:

   1. Pacientes com vitiligo ou alopecia.
   2. Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após a síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal.
   3. Qualquer condição crônica da pele que não requer terapia sistêmica.
   4. Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos.
   5. Pacientes com doença celíaca controlados apenas com dieta.
9. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito.

10. História de outra malignidade primária, exceto por:

    1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose do produto experimental e de baixo risco potencial de recorrência.
    2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
    3. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.
11. História de carcinomatose leptomeníngea.
12. História de imunodeficiência primária ativa.
13. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana ( anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.

14. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da administração de durvalumabe. As seguintes são exceções a este critério:

    1. Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular).
    2. Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou equivalente.
    3. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).
15. Recebimento da vacina viva atenuada até 30 dias antes da infusão de durvalumabe. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva até 30 dias após a infusão de durvalumabe.
16. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 3 meses após a última sessão de RT/CRT.
17. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um de seus excipientes.
18. Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de durvalumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.
19. História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados.
20. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (p.
21. Infecções graves dentro de 4 semanas antes da triagem, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave.
22. Sinais ou sintomas de infecção dentro de 2 semanas antes da triagem.
23. História de qualquer doença hematológica não considerada em remissão completa por pelo menos 5 anos antes da triagem.
24. Quaisquer outras doenças, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento .
25. Julgamento do investigador de que o paciente não é adequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.