Neoadjuvantti-immunoterapia durvalumabilla (MEDI4736) ei-kirurgisessa varhaisvaiheessa tai paikallisesti edenneessä ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä (NSCLC), jota seuraa radikaali sädehoito tai kemoradioterapia (IDEAR)

Sisällyttämiskriteerit

1. Potilaat, jotka pystyvät antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja protokollassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.
2. Ikä ≥ 18 vuotta seulontahetkellä.
3. ECOG-suorituskykytila ​​on 0 tai 1.
4. Elinajanodote vähintään 12 viikkoa.
5. Kehon paino > 30 kg.
6. Histologisesti dokumentoitu NSCLC.
7. Kliinisen vaiheen IIIA NSCLC, joka on kelvollinen RT:hen (alkututkimus, mukaan lukien PET-CT ja aivojen MRI tai aivojen CT stationista varten); Potilaat, joilla on vaiheen IB (≥ 4 cm)-IIIA NSCLC, joita kliininen ryhmä ei harkitse kirurgisesti (esim. liitännäissairauksien vuoksi) tai potilaan valinnan mukaan, mutta jotka ovat kelvollisia radikaaliin RT- tai CRT-hoitoon, voidaan ehdottaa mukaan otettaviksi.
8. Mitattavissa oleva sairaus RECISTin määrittelemällä tavalla.

9. Riittävä normaali elinten ja ytimen toiminta, joka määritellään seuraavilla laboratoriotuloksilla, jotka on saatu 14 päivää ennen durvalumabin antamista:

   1. Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl.
   2. Valkosolujen (WBC) määrä > 2,5 x 109/l.
   3. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää 2 viikon aikana ennen durvalumabihoitoa).
   4. Lymfosyyttien määrä ≥ 0,5 x 109/l.
   5. Verihiutaleiden määrä ≥100 x 109/l.
   6. AST, ALT ja alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 x normaalin laitoksen yläraja (ULN).
   7. Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x ULN. Potilaita, joilla on tunnettu Gilbertin tauti ja joiden seerumin bilirubiinitaso on ≤ 3 x ULN, voidaan ottaa mukaan.
   8. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 x ULN - Tämä koskee vain potilaita, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota; terapeuttista antikoagulaatiohoitoa saavien potilaiden tulee saada vakaa annos.
   9. Seerumin albumiini ≥2,5 g/dl.
   10. Kalsemia ≤2,65 mmol/l tai Ca ≤10 mg/dl.
   11. Mitattu kreatiniinipuhdistuma (CL) >40 ml/min tai laskettu kreatiniinipuhdistuma >40 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (Cockcroft ja Gault 1976) tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi.
10. Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaisten käyntien ja tutkimusten, mukaan lukien seuranta, ajan.

11. Todisteet postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivisesta virtsan tai seerumin raskaustestistä premenopausaalisilla naispotilailla. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos he ovat kärsineet amenorreasta 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

    1. Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaalisille, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heidän luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot ovat laitoksen postmenopausaalisella alueella tai tehtiin kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto).
    2. Yli 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on ollut säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet, joiden viimeiset kuukautiset ovat yli vuosi sitten, tai heillä on ollut kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet viimeksi. kuukautiset yli vuosi sitten tai sille on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto, molempien salpingektomia tai kohdunpoisto).
12. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on oltava valmiita käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tai pidättymään seksuaalisesta toiminnasta seulonnasta lähtien koko huumehoidon ajan ja 3 kuukauden ajan viimeisen RT/CRT-istunnon jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevan naispotilaan steriloimattomien miespuolisten kumppanien on käytettävä mieskondomia ja spermisidiä koko tämän ajan.

13. Steriloimattomien miespotilaiden, jotka eivät ole raittiita ja aikovat olla seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin kanssa, on käytettävä mieskondomia sekä siittiöiden torjunta-ainetta seulonnasta lähtien koko lääkehoidon ajan ja 3 kuukautta viimeisen hoitokerran jälkeen. RT/CRT. Miespotilaiden tulee pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta koko tämän ajan. Miespotilaiden naispuolisten (hedelmällisessä iässä olevien) kumppanien on myös käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää koko tämän ajan.

    ------

Poissulkemiskriteerit

1. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella viimeisten 4 viikon aikana ennen durvalumabin antamista.
2. Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnoiva (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana.

3. Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys NCI CTCAE, versio 5, aste ≥ 2 aiemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämistä koskevissa kriteereissä määritellyt laboratorioarvot:

   1. Potilaat, joilla on asteen ≥2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
   2. Potilaat, joilla on palautumaton toksisuus ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan durvalumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
4. Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, tutkimustuote, biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoitoon. Hormonihoidon samanaikainen käyttö syöpään liittymättömissä sairauksissa (esim. hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää.
5. Aiempi kemoterapia tai sädehoito keuhkosyövän hoitoon.
6. Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen tutkimustuotteen ensimmäistä annosta.
7. Allogeenisen elinsiirron historia.

8. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosisyndrooma tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

   1. Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö.
   2. Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito.
   3. Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa.
   4. Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana.
   5. Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla.
9. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriöt, interstitiaalinen keuhkosairaus, vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, jotka liittyvät ripuliin tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaa tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisää merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai vaarantaa potilaan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus.

10. Toisen primaarisen pahanlaatuisuuden historia paitsi:

    1. Pahanlaatuinen syöpä, joka on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ole tunnettua aktiivista sairautta ≥ 5 vuotta ennen ensimmäistä tutkimustuotteen annosta ja jonka uusiutumisriski on pieni.
    2. Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
    3. Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista.
11. Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia.
12. Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia.
13. Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos), hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus ( HIV-positiiviset 1/2 vasta-aineet). Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV RNA:n suhteen.

14. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen durvalumabin antamista. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    1. Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim. nivelensisäinen injektio).
    2. Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai sitä vastaavaa.
    3. Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys).
15. Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen durvalumabi-infuusiota. Huomautus: Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta 30 päivään durvalumabi-infuusion jälkeen.
16. Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 3 kuukauteen viimeisen RT/CRT-istunnon jälkeen.
17. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin sen apuaineelle.
18. Aiempi satunnaistaminen tai hoito aikaisemmassa kliinisessä durvalumabitutkimuksessa hoitohaaraan katsomatta.
19. Aiemmin vaikeita allergisia, anafylaktisia tai muita yliherkkyysreaktioita kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille.
20. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoiva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus, idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttö aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulonnassa rintakehän CT-skannauksessa.
21. Vakavat infektiot 4 viikon sisällä ennen seulontaa, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sairaalahoitoon infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi.
22. Infektion merkkejä tai oireita 2 viikon sisällä ennen seulontaa.
23. Aiempi hematologinen sairaus, jonka ei katsottu olevan täydellisessä remissiossa vähintään 5 vuoden ajan ennen seulontaa.
24. Kaikki muut sairaudet, aineenvaihduntahäiriöt, fyysisen tutkimuksen löydökset tai kliinisen laboratorion löydökset, jotka antavat aihetta epäillä sairautta tai tilaa, jotka estävät tutkimuslääkkeen käytön tai jotka voivat vaikuttaa tulosten tulkintaan tai tehdä potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita .
25. Tutkijan arvio siitä, että potilas ei sovellu osallistumaan tutkimukseen ja että potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.