Neoadjuvante Immuntherapie mit Durvalumab (MEDI4736) bei nicht-chirurgischem Frühstadium oder lokal fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), gefolgt von radikaler Strahlentherapie oder Radiochemotherapie (IDEAR)

Einschlusskriterien

1. Patienten, die in der Lage sind, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der in der Einverständniserklärung (ICF) und im Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Screenings.
3. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.
4. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
5. Körpergewicht >30 kg.
6. Histologisch dokumentierter NSCLC.
7. Klinisches NSCLC im Stadium IIIA, das für eine RT geeignet ist (erste Untersuchung einschließlich PET-CT und Gehirn-MRT oder Gehirn-CT zur Stadieneinteilung); Patienten mit NSCLC im Stadium IB (≥ 4 cm)-IIIA, die vom klinischen Team (z. B. aufgrund von Komorbiditäten) oder nach Wahl des Patienten nicht für eine chirurgische Behandlung in Betracht gezogen werden, aber für eine radikale RT oder CRT in Frage kommen, können zur Aufnahme vorgeschlagen werden.
8. Messbare Krankheit gemäß RECIST-Definition.

9. Angemessene normale Organ- und Knochenmarksfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung von Durvalumab ermittelt wurden:

   1. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl.
   2. Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) > 2,5 x 109/l.
   3. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors innerhalb von 2 Wochen vor der Durvalumab-Behandlung).
   4. Lymphozytenzahl ≥ 0,5 x 109/L.
   5. Thrombozytenzahl ≥100 x 109/L.
   6. AST, ALT und alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x die institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN).
   7. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN. Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit und einem Serumbilirubinspiegel ≤ 3 x ULN können aufgenommen werden.
   8. International Normalised Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN – Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten.
   9. Serumalbumin ≥2,5 g/dl.
   10. Kalziumämie ≤2,65 mmol/L oder Ca ≤10 mg/dl.
   11. Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min oder berechnete Kreatinin-CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance.
10. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen einschließlich der Nachsorge.

11. Nachweis des postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest bei weiblichen Patientinnen vor der Menopause. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Anforderungen:

    1. Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung haben oder sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie) unterzogen.
    2. Frauen ≥ 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind, eine strahlenbedingte Menopause hatten und die letzte Menstruation mehr als ein Jahr zurückliegt oder eine chemotherapiebedingte Menopause hatte Die Menstruation liegt >1 Jahr zurück oder wurde chirurgisch sterilisiert (bilaterale Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
12. Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, ab dem Screening während der gesamten Dauer der medikamentösen Behandlung und für 3 Monate nach der letzten RT/CRT-Sitzung eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden oder auf sexuelle Aktivitäten zu verzichten. Nicht sterilisierte männliche Partner einer Patientin im gebärfähigen Alter müssen während dieses Zeitraums ein männliches Kondom plus Spermizid verwenden.

13. Nicht sterilisierte männliche Patienten, die nicht abstinent sind und beabsichtigen, mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv zu sein, müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings während der gesamten Dauer der medikamentösen Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Sitzung ein männliches Kondom plus Spermizid verwenden von RT/CRT. Männliche Patienten sollten in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten. Auch die Partnerinnen (im gebärfähigen Alter) männlicher Patienten müssen während dieser Zeit eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.

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Ausschlusskriterien

1. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 4 Wochen vor der Verabreichung von Durvalumab.
2. Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.

3. Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE, Version 5, Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten:

   1. Patienten mit Neuropathie Grad ≥2 werden von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem Studienarzt untersucht.
   2. Patienten mit irreversibler Toxizität, von deren Verschlimmerung durch die Behandlung mit Durvalumab vernünftigerweise nicht auszugehen ist, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
4. Jede gleichzeitige Chemotherapie, Prüfpräparat-, Biologika- oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
5. Vorherige Chemotherapie oder Strahlentherapie bei Lungenkrebs.
6. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats.
7. Geschichte der allogenen Organtransplantation.

8. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   1. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie.
   2. Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind.
   3. Jede chronische Hauterkrankung, die keiner systemischen Therapie bedarf.
   4. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren.
   5. Patienten mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden können.
9. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankungen, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen, die mit Durchfall einhergehen, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen könnten Sie schränken die Einhaltung der Studienanforderungen ein, erhöhen das Risiko unerwünschter Ereignisse erheblich oder beeinträchtigen die Fähigkeit des Patienten, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

10. Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms außer:

    1. Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten Dosis des Prüfpräparats behandelt wurde und ein geringes potenzielles Risiko für ein Wiederauftreten aufweist.
    2. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
    3. Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
11. Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose.
12. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche.
13. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde sowie TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntermaßen positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus ( positive HIV-1/2-Antikörper). Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein eines Hepatitis-B-Kernantikörpers [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg). Patienten mit positivem Hepatitis-C-Antikörper (HCV) sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ für HCV-RNA ist.

14. Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung von Durvalumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    1. Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion).
    2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg Prednison oder ein Äquivalent pro Tag nicht überschreiten dürfen.
    3. Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Prämedikation bei CT-Scans).
15. Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der Durvalumab-Infusion. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie eingeschrieben sind, bis zu 30 Tage nach der Durvalumab-Infusion keinen Lebendimpfstoff erhalten.
16. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter, die vom Screening bis 3 Monate nach der letzten RT/CRT-Sitzung nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
17. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen seiner Hilfsstoffe.
18. Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Durvalumab-Studie, unabhängig von der Zuweisung des Behandlungsarms.
19. Schwere allergische, anaphylaktische oder andere Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper in der Vorgeschichte.
20. Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose, einer sich entwickelnden Lungenentzündung (z. B. Bronchiolitis obliterans), einer medikamenteninduzierten Pneumonitis, einer idiopathischen Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis im Screening-CT-Scan des Brustkorbs.
21. Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalte wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung.
22. Anzeichen oder Symptome einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening.
23. Vorgeschichte einer hämatologischen Erkrankung, die mindestens 5 Jahre vor dem Screening nicht als vollständige Remission galt.
24. Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die einen begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, der die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindiziert oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen kann .
25. Beurteilung durch den Prüfer, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.