Immunoterapia neoadiuvante con Durvalumab (MEDI4736) nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non chirurgico in stadio precoce o localmente avanzato seguito da radioterapia radicale o chemioradioterapia (IDEAR)

Criterio di inclusione

1. Pazienti in grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e nel protocollo.
2. Età ≥ 18 anni al momento dello screening.
3. Performance status ECOG di 0 o 1.
4. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
5. Peso corporeo >30 kg.
6. NSCLC istologicamente documentato.
7. NSCLC in stadio clinico IIIA eleggibile per RT (esame iniziale che include PET-TC e RM cerebrale o TC cerebrale per la stadiazione); i pazienti con NSCLC in stadio IB (≥ 4 cm)-IIIA che non sono considerati per il trattamento chirurgico dal team clinico (ad es.: a causa di comorbidità) o per scelta del paziente, ma sono idonei per RT radicale o CRT possono essere proposti per l'inclusione.
8. Malattia misurabile, come definita da RECIST.

9. Adeguata funzionalità normale degli organi e del midollo definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima della somministrazione di durvalumab:

   1. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL.
   2. Conta dei globuli bianchi (WBC) > 2,5 x 109/L.
   3. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti nelle 2 settimane precedenti il ​​trattamento con durvalumab).
   4. Conta dei linfociti ≥ 0,5 x 109/L.
   5. Conta piastrinica ≥100 x 109/L.
   6. AST, ALT e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x il limite superiore della norma istituzionale (ULN).
   7. Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN. Possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica ≤ 3 x ULN.
   8. Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN -Si applica solo ai pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici devono assumere una dose stabile.
   9. Albumina sierica ≥2,5 g/dL.
   10. Calcemia ≤2,65 mmol/L o Ca ≤10 mg/dL.
   11. Clearance della creatinina misurata (CL) >40 ml/min o CL creatinina calcolata >40 ml/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina.
10. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

11. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

    1. Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nel range post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
    2. Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni >1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
12. Le donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare 1 metodo contraccettivo altamente efficace o ad astenersi dall'attività sessuale, dal momento dello screening per tutta la durata totale del trattamento farmacologico e per 3 mesi dopo l'ultima sessione di RT/CRT. I partner maschi non sterilizzati di una paziente di sesso femminile in età fertile devono utilizzare preservativo maschile più spermicida per tutto questo periodo.

13. I pazienti di sesso maschile non sterilizzati che non sono astinenti e intendono essere sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un preservativo maschile più spermicida dal momento dello screening per tutta la durata totale del trattamento farmacologico e per 3 mesi dopo l'ultima sessione di RT/CRT. I pazienti di sesso maschile dovrebbero astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo. Anche le partner di sesso femminile (in età fertile) di pazienti di sesso maschile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante questo periodo.

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Criteri di esclusione

1. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale durante le ultime 4 settimane prima della somministrazione di durvalumab.
2. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.

3. Qualsiasi tossicità irrisolta NCI CTCAE, versione 5, grado ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione:

   1. I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio.
   2. I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
4. Qualsiasi chemioterapia concomitante, prodotto sperimentale, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
5. Precedente chemioterapia o radioterapia per il cancro del polmone.
6. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose del prodotto sperimentale.
7. Storia del trapianto di organi allogenici.

8. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]). Fanno eccezione a questo criterio:

   1. Pazienti con vitiligine o alopecia.
   2. Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale.
   3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica.
   4. Pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni.
   5. Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta.
9. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.

10. Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

    1. Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose del prodotto sperimentale e con basso rischio potenziale di recidiva.
    2. Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
    3. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
11. Storia di carcinomatosi leptomeningea.
12. Storia di immunodeficienza primaria attiva.
13. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana ( anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

14. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della somministrazione di durvalumab. Fanno eccezione a questo criterio:

    1. Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare).
    2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente.
    3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).
15. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'infusione di durvalumab. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo fino a 30 giorni dopo l'infusione di durvalumab.
16. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 3 mesi dopo l'ultima sessione di RT/CRT.
17. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
18. Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico con durvalumab indipendentemente dall'assegnazione del braccio di trattamento.
19. Storia di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati.
20. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace.
21. Infezioni gravi entro 4 settimane prima dello screening, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave.
22. Segni o sintomi di infezione entro 2 settimane prima dello screening.
23. Storia di qualsiasi malattia ematologica non considerata in remissione completa per almeno 5 anni prima dello screening.
24. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento .
25. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.