Neoadiuwantowa immunoterapia z użyciem durwalumabu (MEDI4736) w niechirurgicznym wczesnym stadium lub miejscowo zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC), po której następuje radykalna radioterapia lub chemioradioterapia (IDEAR)

Kryteria przyjęcia

1. Pacjenci zdolni do wyrażenia świadomej zgody podpisanej, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w protokole.
2. Wiek ≥ 18 lat w momencie badania przesiewowego.
3. Stan wydajności ECOG 0 lub 1.
4. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni.
5. Masa ciała >30 kg.
6. NSCLC udokumentowany histologicznie.
7. NSCLC w stadium klinicznym IIIA kwalifikujący się do RT (wstępne badania obejmujące PET-CT i MRI mózgu lub CT mózgu w celu określenia stopnia zaawansowania); pacjenci z NSCLC w stopniu zaawansowania IB (≥ 4 cm)-IIIA, którzy nie są rozważani do leczenia chirurgicznego przez zespół kliniczny (np.: z powodu chorób współistniejących) lub z wyboru pacjenta, ale kwalifikują się do radykalnej RT lub CRT, mogą zostać zaproponowani do włączenia.
8. Mierzalna choroba, zgodnie z definicją RECIST.

9. Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku kostnego określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed podaniem durwalumabu:

   1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl.
   2. Liczba białych krwinek (WBC) > 2,5 x 109/l.
   3. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (bez wspomagania czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni przed leczeniem durwalumabem).
   4. Liczba limfocytów ≥ 0,5 x 109/l.
   5. Liczba płytek krwi ≥100 x 109/l.
   6. AspAT, ALT i fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce.
   7. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN. Pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta, u których poziom bilirubiny w surowicy wynosi ≤ 3 x GGN, mogą zostać włączeni do badania.
   8. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x ULN - dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe powinni przyjmować stabilną dawkę.
   9. Albumina surowicy ≥2,5 g/dl.
   10. Kalcemia ≤2,65 mmol/l lub Ca ≤10 mg/dl.
   11. Zmierzony klirens kreatyniny (CL) >40 ml/min lub obliczony CL kreatyniny >40 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny.
10. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.

11. Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

    1. Kobiety w wieku poniżej 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
    2. Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miesiączkowały przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok wcześniej, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
12. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być skłonne do stosowania 1 wysoce skutecznej metody antykoncepcji lub do powstrzymania się od aktywności seksualnej od momentu badania przesiewowego przez cały czas trwania leczenia farmakologicznego i przez 3 miesiące po ostatniej sesji RT/CRT. Niesterylizowani partnerzy pacjentki w wieku rozrodczym muszą przez cały ten okres stosować prezerwatywę dla mężczyzn i środek plemnikobójczy.

13. Pacjenci niesterylizowani płci męskiej, którzy nie zachowują abstynencji i zamierzają współżyć seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą stosować prezerwatywę męską i środek plemnikobójczy od momentu badania przesiewowego przez cały czas trwania leczenia farmakologicznego i przez 3 miesiące po ostatniej sesji RT/CRT. W tym okresie pacjenci płci męskiej powinni powstrzymać się od oddawania nasienia. Partnerki (w wieku rozrodczym) pacjentów płci męskiej również muszą w tym okresie stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji.

    ------

Kryteria wyłączenia

1. Udział w innym badaniu klinicznym badanego produktu w ciągu ostatnich 4 tygodni przed podaniem durwalumabu.
2. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego.

3. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność NCI CTCAE, wersja 5, stopień ≥2 z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia:

   1. Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
   2. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
4. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, produkt eksperymentalny, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza).
5. Wcześniejsza chemioterapia lub radioterapia raka płuc.
6. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu.
7. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.

8. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

   1. Pacjenci z bielactwem lub łysieniem.
   2. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej.
   3. Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego.
   4. Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat.
   5. Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą.
9. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymogami badania, znacząco zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.

10. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

    1. Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu oraz o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu.
    2. Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
    3. Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby.
11. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych.
12. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności.
13. Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności ( dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.

14. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem durwalumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

    1. Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe).
    2. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika.
    3. Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej).
15. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed infuzją durwalumabu. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki do 30 dni po infuzji durwalumabu.
16. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 3 miesięcy po ostatniej sesji RT/CRT.
17. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek z jego substancji pomocniczych.
18. Wcześniejsza randomizacja lub leczenie we wcześniejszym badaniu klinicznym z durwalumabem, niezależnie od przydziału do ramienia leczenia.
19. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych nadwrażliwości na przeciwciała chimeryczne lub humanizowane.
20. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej.
21. Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc.
22. Oznaki lub objawy infekcji w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym.
23. Historia jakiejkolwiek choroby hematologicznej, której nie uważa się za całkowitą remisję przez co najmniej 5 lat przed badaniem przesiewowym.
24. Wszelkie inne choroby, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia .
25. Ocena badacza, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu i jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.