Neoadjuverende immunterapi med Durvalumab (MEDI4736) i ikke-kirurgisk tidligt stadie eller lokalt avanceret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) efterfulgt af radikal strålebehandling eller kemoradioterapi (IDEAR)

Inklusionskriterier

1. Patienter, der er i stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i den informerede samtykkeformular (ICF) og i protokollen.
2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for screeningen.
3. ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1.
4. Forventet levetid på mindst 12 uger.
5. Kropsvægt >30 kg.
6. Histologisk dokumenteret NSCLC.
7. Klinisk trin IIIA NSCLC kvalificeret til RT (indledende oparbejdning inklusive PET-CT og hjerne-MR eller hjerne-CT til iscenesættelse); Patienter med stadium IB (≥ 4 cm)-IIIA NSCLC, som ikke overvejes til kirurgisk behandling af det kliniske team (f.eks.: på grund af komorbiditeter) eller efter patientens valg, men er berettiget til radikal RT eller CRT, kan foreslås til inklusion.
8. Målbar sygdom, som defineret af RECIST.

9. Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 14 dage før durvalumab-administration:

   1. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL.
   2. Antal hvide blodlegemer (WBC) > 2,5 x 109/L.
   3. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (uden støtte til granulocytkolonistimulerende faktor inden for 2 uger før behandling med durvalumab).
   4. Lymfocyttal ≥ 0,5 x 109/L.
   5. Blodpladeantal ≥100 x 109/L.
   6. AST, ALAT og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x den institutionelle øvre normalgrænse (ULN).
   7. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN. Patienter med kendt Gilberts sygdom, som har serumbilirubinniveau ≤ 3 x ULN, kan inkluderes.
   8. International Normalized Ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN - Dette gælder kun for patienter, som ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering, bør have en stabil dosis.
   9. Serumalbumin ≥2,5 g/dL.
   10. Calcæmi ≤2,65 mmol/L eller Ca ≤10 mg/dL.
   11. Målt kreatininclearance (CL) >40 mL/min eller beregnet kreatinin CL>40 mL/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance.
10. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

11. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

    1. Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorré i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
    2. Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorrhoeiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
12. Kvinder i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge 1 meget effektiv præventionsmetode, eller at afholde sig fra seksuel aktivitet, fra screeningstidspunktet under hele lægemiddelbehandlingens varighed og i 3 måneder efter den sidste behandling med RT/CRT. Ikke-steriliserede mandlige partnere til en kvindelig patient i den fødedygtige alder skal bruge mandligt kondom plus sæddræbende middel i hele denne periode.

13. Ikke-steriliserede mandlige patienter, som ikke er afholdende og har til hensigt at være seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge et mandligt kondom plus sæddræbende middel fra screeningstidspunktet gennem hele lægemiddelbehandlingens varighed og i 3 måneder efter den sidste session af RT/CRT. Mandlige patienter bør afstå fra sæddonation i hele denne periode. Mandlige patienters kvindelige partnere (af den fødedygtige alder) skal også bruge en yderst effektiv præventionsmetode i hele denne periode.

    ------

Eksklusionskriterier

1. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt inden for de sidste 4 uger før durvalumab-administration.
2. Samtidig optagelse i et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.

3. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE, Version 5, Grad ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne:

   1. Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.
   2. Patienter med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.
4. Enhver samtidig kemoterapi, forsøgsprodukt, biologisk eller hormonbehandling til cancerbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
5. Forudgående kemoterapi eller strålebehandling for lungekræft.
6. Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af forsøgsproduktet.
7. Historie om allogen organtransplantation.

8. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   1. Patienter med vitiligo eller alopeci.
   2. Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning.
   3. Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi.
   4. Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år.
   5. Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene.
9. Ukontrolleret interkurrent sygdom, inklusive, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.

10. Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

    1. Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af forsøgsprodukt og med lav potentiel risiko for tilbagefald.
    2. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
    3. Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom.
11. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose.
12. Anamnese med aktiv primær immundefekt.
13. Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.

14. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før administration af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    1. Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion).
    2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende.
    3. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).
15. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før durvalumab-infusion. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine op til 30 dage efter durvalumab-infusion.
16. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 3 måneder efter den sidste session med RT/CRT.
17. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller nogen af ​​dets hjælpestoffer.
18. Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab uanset tildeling af behandlingsarm.
19. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer.
20. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af thorax.
21. Alvorlige infektioner inden for 4 uger før screening, inklusive men ikke begrænset til hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse.
22. Tegn eller symptomer på infektion inden for 2 uger før screening.
23. Anamnese med hæmatologisk sygdom, der ikke er blevet betragtet som fuldstændig remission i mindst 5 år før screening.
24. Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer .
25. Efterforskerens vurdering af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.