PIPAC v multimodální terapii u pacientů s oligometastatickým peritoneálním karcinomem žaludku (PIPAC_VEROne)

Toto je prospektivní, otevřená, randomizovaná multicentrická klinická studie fáze III, jejímž cílem je vyhodnotit účinky PIPAC v kombinaci se systémovou chemoterapií vs. samotnou intravenózní systémovou chemoterapií u pacientů s karcinomem žaludku a synchronně pozitivní peritoneální cytologií a/nebo omezenými peritoneálními metastázami (PCI ≤ 6). Pacienti budou náhodně rozděleni v poměru 1:1 do ramene A: intravenózní chemoterapie (FOLFOX) vs. ramene B: intravenózní chemoterapie (FOLFOX) plus PIPAC s cisplatinou a doxorubicinem.

Pacienti způsobilí pro studii musí mít provedeny: diagnostickou endoskopii horního střeva s biopsiemi, torako-abdominálně-pánevní CT vyšetření, laboratorní vyšetření: sérová CEA, CA19.9, hemoglobin, leukocyty, neutrofily, krevní destičky, glykémie, AST, ALT, LDH, celkový bilirubin, alkalická fosfatáza, sérový albumin, celkový protein, plazmatický APTT, PT, clearance kreatininu a sérový kreatinin a těhotenský sérologický test.

Pacienti by měli podstoupit stagingovou laparoskopii v jednom ze zúčastněných center, aby se určilo peritoneální postižení. Poté bude peritoneální metastáza potvrzena cytologickým/histopatologickým závěrečným vyšetřením a po obdržení písemného informovaného souhlasu bude pacient randomizován.

Jakmile budou potvrzena kritéria pro zařazení a vyloučení, bude každý pacient randomizován v poměru 1:1 (samotná chemoterapie vs. chemoterapie plus PIPAC) do bloků po 14 pomocí centralizovaného randomizačního seznamu, stratifikovaného podle centra. Randomizační seznam bude řídit Oddělení lékařské epidemiologie a statistiky, Ústav diagnostiky a veřejného zdraví Univerzity ve Veroně. Tento seznam bude vytvořen pomocí Biostatistics Unit University of Verona pomocí softwaru (www.randomizer.org) Pacienti randomizovaní v rameni A podstoupí 6 cyklů systémové chemoterapie podle režimu FOLFOX, po těchto šesti cyklech chemoterapie bude proveden radiologický restaging (CT scan) a také druhá stagingová laparoskopie. Pokud bude detekováno progresivní onemocnění, pacient studii ukončí a podstoupí chemoterapeutický režim II. linie. Pokud bude zdokumentováno stabilní onemocnění nebo částečná odpověď, pacient po multidisciplinární diskusi podstoupí buď dalších 6 cyklů chemoterapie, nebo cytoredukční operaci plus HIPEC.

Pacienti randomizovaní v ARM B podstoupí 6 cyklů systémové chemoterapie (režim FOLFOX) plus PIPAC každé dva cykly chemoterapie. Mezi každým PIPAC a dalším chemoterapeutickým cyklem by mělo uplynout alespoň sedm dní a mezi chemoterapií a dalším PIPAC by mělo uplynout alespoň 14 dní. Po šesti cyklech chemoterapie a 3 proceduře PIPAC bude proveden radiologický restaging (CT scan) a také laparoskopické přehodnocení. Pokud bude detekováno progresivní onemocnění, pacient studii ukončí a podstoupí chemoterapeutický režim II. linie. Pokud bude dokumentováno stabilní onemocnění nebo částečná odpověď, bude pacient léčen cytoredukční operací plus HIPEC.

Provádí se minilaparotomie 3 cm, obvykle ve střední čáře. Poté se zavede 5 nebo 10-12 mm balónkový trokar pod „ochranu prstů“ obvykle na pravou stranu a fascie minilaparotomie se uzavře. Břicho je insuflováno CO2 a těsnost je kontrolována fyziologickým roztokem v minilaparotomii. Dokumenty s bublinkami CO2 neúplné uzavření. Druhý 10-12mm trokar je poté bezpečně zaveden pod kontrolou videoskopu, obvykle v levé horní části. Objem ascitu je zdokumentován a ascites je odstraněn odesláním vzorku na cytologické vyšetření, je provedena přesná explorační laparoskopie, případně umístění dalšího 5 nebo 10-12 mmHg trokaru do oblasti nepostižené adhezemi nebo onemocněním, vypočítá se index rakoviny peritonea . Během prvního postupu a všech následujících postupů se provádí více biopsií v různých břišních kvadrantech, aby se zjistil stupeň regrese nádoru. Poté se nebulizér CAPNOPEN© připojí k intravenóznímu vysokotlakému injektoru a vloží se do horního levého bočního trokaru a fixuje se pod úhlem 45° k podbřišnici, aby se umožnila lepší prostorová distribuce léčiva a větší vzdálenost stříkání mezi tryskami. hlavy a spodní pobřišnice tenkého střeva ve srovnání s pobřišnicí získanou s kolmou polohou trysky.

Kapalné chemoterapeutické léky (Cisplatina 10,5 mg/m2 tělesného povrchu v celkem 150 ml NaCl 0,9 %; Doxorubicin 2,1 mg/m2 tělesného povrchu v celkem 50 ml NaCl 0,9 %) jsou poté injikovány dálkovým ovládáním s průtokem 0,7 ml/s při maximálním provozním tlaku 200 psi (13 bar) do konstantního kapnoperitonea 12 mm Hg. Po 30minutové fázi expozice aerosolu je aerosol evakuován přes uzavřený aerosolový odpadní systém. Nakonec jsou trokary zataženy a laparoskopie ukončena. Není aplikována drenáž břicha.

Systémová chemoterapie FOLFOX bude podávána každému pacientovi v obou ramenech.

Rameno A dostane pouze systémovou chemoterapii podle tohoto schématu: Oxaliplatina 85 mg/m2, d1, nad 2 h, Leukovorin 400 mg/m2, d1 i.v. během 2 h, 5-FU 400 mg/m2 v bolusu a 5-FU 2,400 mg/m2, d1, i.v. přes 46 hod. Rameno B bude léčeno systémovou chemoterapií plus postupem PIPAC podle tohoto schématu (obr. 1): PIPAC s cisplatinou 10,5 mg/m2 a doxorubicinem 2,1 mg/m2; chemoterapie stejným způsobem jako rameno A. Mezi každým PIPAC a dalším chemoterapeutickým cyklem by mělo trvat alespoň sedm dní a mezi chemoterapeutickým cyklem a následujícím postupem PIPAC by mělo trvat alespoň 14 dní.

Míra sekundární resekability (%) hodnocená jako podíl pacientů ze dvou ramen, kteří podstoupili radikální chirurgický zákrok (cytoreduktivní chirurgii a HIPEC).

Podle současné literatury, s ohledem na míru resekability 50 %9 u pacientů podstupujících samotnou chemoterapii (rameno A) a 80 % v experimentální větvi (rameno B), výzkumníci potřebují 88 pacientů (44 na skupinu) k dosažení 80% potence. provedením přesného obousměrného Fisherova testu s hodnotou alfa 5 %.

Očekáváme-li 10% míru předčasného ukončení, bude nutné přijmout 98 pacientů, 49 pro každou větev. V různých střediscích se předpokládá velmi podobná náborová kapacita.

Zápis pacientů potrvá zhruba tři a půl roku od data schválení. V 7 zapojených centrech se očekává nábor asi 30 pacientů ročně. Pokud je počet přihlášených nižší, než se očekávalo, bude přijato až 10 středisek a doba zápisu se prodlouží. Tyto posledně uvedené změny budou předmětem jakékoli budoucí podstatné změny stávajícího protokolu studie.

Pacienti budou do studie zapojeni od okamžiku zařazení do studie, délky léčby (od minimálně 3 měsíců do maximálně 6 měsíců) a po další 3 roky sledování.

Klinická studie potrvá celkem šest a půl roku. Konec sběru dat se shoduje s dosažením tříletého sledování u posledního zařazeného pacienta. Na analýzu údajů a zveřejnění výsledků bude zapotřebí další rok.