PIPAC i multimodal terapi for pasienter med oligometastatisk peritoneal gastrisk kreft (PIPAC_VEROne)

Dette er en prospektiv, åpen, randomisert multisenter fase III klinisk studie som tar sikte på å evaluere effekten av PIPAC kombinert med systemisk kjemoterapi vs. intravenøs systemisk kjemoterapi alene på pasienter med gastrisk kreft og synkron positiv peritoneal cytologi og/eller begrenset peritoneal metastase (PCI) ≤ 6). Pasienter vil bli tilfeldig tildelt i forholdet 1:1 til Arm A: intravenøs kjemoterapi (FOLFOX) vs. Arm B: intravenøs kjemoterapi (FOLFOX) pluss PIPAC med cisplatin og doksorubicin.

Pasienter som er kvalifisert for studien må ha utført: diagnostisk øvre intestinal endoskopi med biopsier, thoraco-abdominal-bekken CT-skanning, laboratorieundersøkelser: serum CEA, CA19.9, hemoglobin, leukocytter, nøytrofiler, blodplater, glykemi, AST, ALT, LDH, total bilirubin, alkalisk fosfatase, serumalbumin, totalt protein, plasmatisk APTT, PT, kreatininclearance og serumkreatinin og graviditetsserologisk test.

Pasienter bør gjennomgå laparoskopi i et av de deltakende sentrene for å definere den peritoneale involveringen. Etter det vil peritoneal metastase bli bekreftet ved cytologisk/histopatologisk sluttundersøkelse, og etter å ha mottatt skriftlig informert samtykke vil pasienten randomiseres.

Når inklusjons- og eksklusjonskriteriene er bekreftet, vil hver pasient bli randomisert i forholdet 1:1 (kjemoterapi alene vs kjemoterapi pluss PIPAC) til blokker på 14 ved bruk av en sentralisert randomiseringsliste, stratifisert etter senter. Randomiseringslisten vil bli administrert av enheten for medisinsk epidemiologi og statistikk, avdeling for diagnostikk og folkehelse ved Universitetet i Verona. Denne listen vil bli bygget ved hjelp av Biostatistics Unit ved University of Verona ved hjelp av programvare (www.randomizer.org) Pasienter randomisert i arm A vil gjennomgå 6 kurer med systemisk kjemoterapi i henhold til FOLFOX-regimet, etter disse seks kurene med kjemoterapi, vil det bli utført radiologisk gjenoppretting (CT-skanning) samt en andre stadie laparoskopi. Hvis en progresjonssykdom vil bli oppdaget, vil pasienten avslutte forsøket og gjennomgå cellegiftbehandling med II linje. Dersom en stabil sykdom eller delvis respons vil bli dokumentert, vil pasienten etter en tverrfaglig diskusjon gjennomgå enten ytterligere 6 kurer med kjemoterapi eller til cytoreduktiv kirurgi pluss HIPEC.

Pasienter randomisert i ARM B vil gjennomgå 6 kurer med systemisk kjemoterapi (FOLFOX-regime) pluss PIPAC hver annen syklus med kjemoterapi. Minst syv dager bør vare mellom hver PIPAC og neste kjemoterapikurs, og minst 14 dager bør vare mellom kjemoterapikurset og neste PIPAC. Etter seks kurer med kjemoterapi og 3 PIPAC-prosedyrer, vil en radiologisk gjenoppretting (CT-skanning) samt en laparoskopisk revurdering bli utført. Hvis en progresjonssykdom vil bli oppdaget, vil pasienten avslutte forsøket og gjennomgå cellegiftbehandling med II linje. Dersom en stabil sykdom eller en delvis respons vil bli dokumentert, vil pasienten bli behandlet med cytoreduktiv kirurgi pluss HIPEC.

Det utføres en minilaparotomi på 3 cm, vanligvis i midtlinjen. Deretter settes en 5 eller 10-12 mm ballongtrokar inn under "fingerbeskyttelse" vanligvis i høyre side og fascien til minilaparotomien lukkes deretter. Buken insuffleres med CO2 og tetthet kontrolleres med saltvann i minilaparotomien. CO2-bobler dokumenterer ufullstendig lukking. En andre 10-12 mm trokar introduseres deretter trygt under videoskopkontroll, vanligvis i øvre venstre side. Ascitesvolum dokumenteres, og ascites fjernes ved å sende prøve for cytologisk undersøkelse, det utføres en nøyaktig eksplorativ laparoskopi, evt. plassering av ytterligere 5 eller 10-12 mmHg trokar i et område som ikke er påvirket av adhesjoner eller sykdom, Peritoneal Cancer Index beregnes . Flere biopsier utføres i forskjellige abdominale kvadranter under den første prosedyren og alle følgende prosedyrer for å fastslå tumorregresjonsgrad. Deretter kobles en forstøver CAPNOPEN© til en intravenøs høytrykksinjektor og settes inn i øvre venstre side trokar og festes med en 45° vinkel til den underliggende bukhinnen for å tillate et bedre romlig medikamentfordelingsmønster og en større sprøyteavstand mellom dysen. hodet og den underliggende tynntarmsbukhinnen sammenlignet med den som oppnås med en vinkelrett dyseposisjon.

De flytende kjemoterapeutika (Cisplatin 10,5 mg/m2 kroppsoverflate i totalt 150 ml NaCl 0,9 %; Doxorubicin 2,1 mg/m2 kroppsoverflate i totalt 50 ml NaCl 0,9 %) injiseres deretter via fjernkontroll med en strømningshastighet på 0,7 mL/sek med et maksimalt driftstrykk på 200 psi (13 bar) inn i det konstante kapnoperitoneum på 12 mm Hg. Etter en aerosoleksponeringsfase på 30 minutter, evakueres aerosolen via et lukket aerosolavfallssystem. Til slutt trekkes trokarer tilbake, og laparoskopi avsluttes. Ingen drenering av magen påføres.

FOLFOX-regime systemisk kjemoterapi vil bli administrert til hver pasient i begge armer.

Arm A vil kun få systemisk kjemoterapi etter dette opplegget: Oksaliplatin 85 mg/m2, d1, over 2 timer, Leucovorin 400 mg/m2, d1 i.v. over 2 timer, 5-FU 400 mg/m2 i bolus og 5-FU 2.400mg/m2, d1, i.v. over 46 timer. Arm B vil bli behandlet med systemisk kjemoterapi pluss PIPAC-prosedyre i henhold til dette skjemaet (Fig.1): PIPAC med Cisplatin 10,5 mg/m2 og Doxorubicin 2,1 mg/m2; kjemoterapi med samme måte som arm A. Minst syv dager bør vare mellom hver PIPAC og neste kjemoterapisyklus, og minst 14 dager bør vare mellom kjemoterapisyklusen og følgende PIPAC-prosedyre.

Sekundær resektabilitetsrate (%) evaluert som frekvensen av pasienter i de to armene som får radikal intensjonskirurgi (cytoreduktiv kirurgi og HIPEC).

I følge gjeldende litteratur, med tanke på en resektabilitetsrate på 50 %9 for pasienter som gjennomgår kjemoterapi alene (arm A) og 80 % i den eksperimentelle armen (arm B), trenger etterforskerne 88 pasienter (44 per gruppe) for å oppnå 80 % styrke ved å utføre en eksakt toveis Fisher-test med en alfa på 5 %.

Forventer en frafallsprosent på 10 %, vil det være nødvendig å rekruttere 98 pasienter, 49 for hver arm. Det er sett for seg en svært lik rekrutteringskapasitet i de ulike sentrene.

Registreringen av pasienter vil vare i omtrent tre og et halvt år fra godkjenningsdatoen. Det forventes en innrullering på ca. 30 pasienter per år i de 7 involverte sentrene. Dersom påmeldingen blir lavere enn forventet, rekrutteres inntil 10 sentre og påmeldingsperioden forlenges. Disse sistnevnte endringene vil være gjenstand for eventuelle fremtidige vesentlige endringer i gjeldende studieprotokoll.

Pasienter vil være involvert i studien fra innskrivningstidspunktet, behandlingens varighet (fra minimum 3 måneder til maksimalt 6 måneder) og i de neste 3 årene med oppfølging.

Den kliniske studien vil vare i totalt seks og et halvt år. Slutten av datainnsamlingen faller sammen med oppnåelsen av en treårs oppfølging for den siste pasienten som ble registrert. Et ekstra år vil være nødvendig for analyse av dataene og publisering av resultatene.