少数転移性腹膜胃癌患者に対する集学的治療におけるPIPAC (PIPAC_VEROne)

これは前向き、非盲検、無作為化多施設共同第 III 相臨床試験であり、胃癌および同時陽性腹膜細胞診および/または限定腹膜転移 (PCI ≤ 6)。 患者は 1:1 の比率でアーム A: 静脈内化学療法 (FOLFOX) 対アーム B: 静脈内化学療法 (FOLFOX) とシスプラチンおよびドキソルビシンを含む PIPAC にランダムに割り当てられます。

試験に適格な患者は、生検を伴う上部腸内視鏡検査、胸腹部骨盤CTスキャン、臨床検査：血清CEA、CA19.9、ヘモグロビン、白血球、好中球、血小板、血糖、AST、ALT、LDH、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ、血清アルブミン、総タンパク質、血漿APTT、PT、クレアチニンクリアランス、血清クレアチニン、および妊娠血清学的検査。

患者は、参加しているセンターの 1 つでステージング腹腔鏡検査を受けて、腹膜病変を特定する必要があります。 その後、腹膜転移が細胞学的/組織病理学的最終検査によって確認され、書面によるインフォームドコンセントを受け取った後、患者は無作為化されます。

包含および除外基準が確認されると、各患者は、センターごとに層別化された一元化された無作為化リストを使用して、1:1 の比率 (化学療法単独 vs 化学療法 + PIPAC) で 14 のブロックに無作為化されます。 無作為化リストは、ヴェローナ大学の診断および公衆衛生部門の医学疫学および統計ユニットによって管理されます。 このリストは、ソフトウェアを使用してヴェローナ大学の生物統計ユニットを使用して作成されます (www.randomizer.org) アーム A に無作為に割り付けられた患者は、FOLFOX レジメンに従って 6 コースの全身化学療法を受け、これら 6 コースの化学療法の後、放射線再病期診断 (CT スキャン) および 2 回目の病期分類用腹腔鏡検査が実施されます。 進行性疾患が検出された場合、患者は試験を終了し、II ラインの化学療法レジメンを受けます。 安定した疾患または部分的な反応が記録される場合、集学的な議論の後、患者はさらに6コースの化学療法を受けるか、細胞減少手術とHIPECを受けます。

ARM B に無作為に割り付けられた患者は、6 コースの全身化学療法 (FOLFOX レジメン) と化学療法の 2 サイクルごとに PIPAC を受けます。 各 PIPAC と次の化学療法コースの間に少なくとも 7 日間、化学療法コースと次の PIPAC の間に少なくとも 14 日間続く必要があります。 6 コースの化学療法と 3 つの PIPAC 手順の後、放射線による再病期診断 (CT スキャン) と腹腔鏡による再評価が行われます。 進行性疾患が検出された場合、患者は試験を終了し、II ラインの化学療法レジメンを受けます。 安定した疾患または部分的な応答が記録される場合、患者は細胞減少手術とHIPECで治療されます。

通常は正中線で 3 cm のミニラパロトミーを行います。 次に、5 または 10 ～ 12 mm のバルーン トロカールを「指の保護」下で通常は右側に挿入し、小開腹術の筋膜を閉じます。 腹部に CO2 を吹き込み、ミニラパロトミーの生理食塩水で気密性を制御します。 CO2 バブルは、不完全な閉鎖を文書化します。 次に、2 番目の 10 ～ 12 mm のトロカールをビデオスコープの制御下で通常は左上に安全に挿入します。 腹水の量が記録され、腹水が除去され、細胞学的検査のためにサンプルが送られます。正確な探索的腹腔鏡検査が行われ、場合によっては、癒着や疾患の影響を受けていない領域に 5 または 10 ～ 12 mmHg のトロカールが追加されます。腹膜がん指数が計算されます。 . 複数の生検は、腫瘍の退行度を確認するために、最初の手順とその後のすべての手順の間に、異なる腹部の象限で行われます。 次に、ネブライザーCAPNOPEN©を静脈高圧注射器に接続し、左上側のトロカールに挿入し、下にある腹膜に対して45°の角度で固定して、より良い空間薬物分布パターンとノズル間のより大きな噴霧距離を可能にします垂直ノズル位置で得られたものと比較して、ヘッドとその下にある小腸腹膜。

液体の化学療法薬 (合計 150 mL の NaCl 0.9 % 中のシスプラチン 10.5 mg/m2 体表面; 合計 50 mL NaCl 0.9 % 中のドキソルビシン 2.1 mg/m2 の体表面) は、リモートコントロールを介して、以下の流量で注入されます。 12 mm Hg の一定のカプノ腹膜に 200 psi (13 bar) の最大操作圧力で 0.7 mL/秒。 30 分間のエアロゾル暴露段階の後、密閉されたエアロゾル廃棄システムを介してエアロゾルが排出されます。 最後に、トロカールが引っ込められ、腹腔鏡検査が終了します。 腹部のドレナージは適用されません。

FOLFOXレジメンの全身化学療法は、両群の各患者に投与されます。

アームAは、このスキームに従って全身化学療法のみを受けます：オキサリプラチン85 mg / m2、d1、2時間以上、ロイコボリン400 mg / m2、d1 i.v. 2 時間以上、ボーラスで 5-FU 400 mg/m2 および 5-FU 2.400 mg/m2、d1、i.v. 46時間以上。 アーム B は、このスキームに従って全身化学療法と PIPAC 手順で治療されます (図 1)。各 PIPAC と次の化学療法サイクルの間に少なくとも 7 日間、化学療法サイクルと次の PIPAC 手順の間に少なくとも 14 日間続く必要があります。

二次切除可能率 (%) は、2 つのアームの根治的意図的な手術 (細胞減少手術および HIPEC) を受ける患者の割合として評価されます。

現在の文献によると、化学療法のみを受けている患者 (アーム A) の切除可能率が 50%9 であり、実験アーム (アーム B) の切除可能率が 80% であることを考慮すると、研究者は 80% の有効性を達成するために 88 人の患者 (グループあたり 44 人) を必要とします。 5% のアルファで正確な双方向フィッシャー検定を実行することによって。

ドロップアウト率が 10% であると予想すると、各アームに 49 人、合計 98 人の患者を募集する必要があります。 さまざまなセンターで非常に類似した採用能力が想定されています。

患者の登録は、承認日から約 3 年半続きます。 関与する7つのセンターでは、年間約30人の患者の登録が期待されています。 入学者数が予想を下回った場合は、最大 10 センターを募集し、入学期間を延長します。 これらの後者の変更は、現在の研究プロトコルに対する将来の大幅な修正の対象となります。

患者は、登録時から研究に参加し、治療期間（最短3か月から最長6か月）および次の3年間のフォローアップ。

臨床試験は合計6年半続きます。 データ収集の終了は、登録された最後の患者の 3 年間の追跡調査の達成と一致します。 データの分析と結果の公開には、さらに 1 年が必要です。