PIPAC in multimodale therapie voor patiënten met oligometastatische peritoneale maagkanker (PIPAC_VEROne)

Dit is een prospectieve, open-label, gerandomiseerde multicenter klinische fase III-studie die tot doel heeft de effecten te evalueren van PIPAC in combinatie met systemische chemotherapie vs. alleen intraveneuze systemische chemotherapie bij patiënten met maagkanker en synchrone positieve peritoneale cytologie en/of beperkte peritoneale metastase (PCI). ≤ 6). Patiënten worden willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1 aan arm A: intraveneuze chemotherapie (FOLFOX) versus arm B: intraveneuze chemotherapie (FOLFOX) plus PIPAC met cisplatine en doxorubicine.

Patiënten die in aanmerking komen voor het onderzoek moeten hebben uitgevoerd: diagnostische endoscopie van de bovenste darm met biopsieën, thoraco-abdominale-bekken CT-scan, laboratoriumonderzoeken: serum CEA, CA19.9, hemoglobine, leukocyten, neutrofielen, bloedplaatjes, glycemie, AST, ALT, LDH, totaal bilirubine, alkalische fosfatase, serumalbumine, totaal eiwit, plasmatische APTT, PT, creatinineklaring en serumcreatinine en zwangerschapsserologische test.

Patiënten moeten een gefaseerde laparoscopie ondergaan in een van de deelnemende centra om de peritoneale betrokkenheid te bepalen. Daarna wordt de peritoneale metastase bevestigd door cytologisch/histopathologisch eindonderzoek en na ontvangst van de schriftelijke geïnformeerde toestemming wordt de patiënt gerandomiseerd.

Zodra de inclusie- en exclusiecriteria zijn bevestigd, wordt elke patiënt gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 (chemotherapie alleen versus chemotherapie plus PIPAC) in blokken van 14 met behulp van een gecentraliseerde randomisatielijst, gestratificeerd per centrum. De randomisatielijst zal worden beheerd door de Afdeling Medische Epidemiologie en Statistiek, Afdeling Diagnostiek en Volksgezondheid van de Universiteit van Verona. Deze lijst zal worden samengesteld met behulp van de Biostatistics Unit van de Universiteit van Verona met behulp van software (www.randomizer.org) Patiënten gerandomiseerd in arm A ondergaan 6 kuren systemische chemotherapie volgens het FOLFOX-regime, na deze zes kuren chemotherapie zullen radiologische reststadia (CT-scan) en een laparoscopie in de tweede fase worden uitgevoerd. Als progressie van de ziekte wordt gedetecteerd, beëindigt de patiënt de studie en ondergaat hij een II-lijn chemotherapieregime. Als een stabiele ziekte of een gedeeltelijke respons wordt gedocumenteerd, zal de patiënt na een multidisciplinaire bespreking ofwel nog 6 kuren chemotherapie ofwel een cytoreductieve operatie plus HIPEC ondergaan.

Patiënten gerandomiseerd in de ARM B ondergaan 6 kuren systemische chemotherapie (FOLFOX-regime) plus PIPAC om de twee chemokuren. Er moeten ten minste zeven dagen verstrijken tussen elke PIPAC en de volgende chemotherapiekuur, en er moeten ten minste 14 dagen verstrijken tussen de chemotherapiekuur en de volgende PIPAC. Na zes kuren chemotherapie en 3 PIPAC-procedures zal een radiologische herstadiëring (CT-scan) en een laparoscopische herbeoordeling worden uitgevoerd. Als progressie van de ziekte wordt gedetecteerd, beëindigt de patiënt de studie en ondergaat hij een II-lijn chemotherapieregime. Als een stabiele ziekte of een gedeeltelijke respons wordt gedocumenteerd, wordt de patiënt behandeld met cytoreductieve chirurgie plus HIPEC.

Er wordt een minilaparotomie van 3 cm uitgevoerd, meestal in de middellijn. Vervolgens wordt een ballontrocart van 5 of 10-12 mm onder "vingerbescherming" meestal aan de rechterkant ingebracht en wordt de fascia van de minilaparotomie gesloten. De buik wordt opgeblazen met CO2 en de benauwdheid wordt gecontroleerd met een zoutoplossing in de minilaparotomie. CO2-borrelende documenten onvolledig afgesloten. Een tweede trocart van 10-12 mm wordt vervolgens veilig ingebracht onder controle van de videoscoop, meestal linksboven. Het ascitesvolume wordt gedocumenteerd en ascites wordt verwijderd, er wordt een monster verzonden voor cytologisch onderzoek, er wordt een nauwkeurige verkennende laparoscopie uitgevoerd, waarbij mogelijk een extra trocart van 5 of 10-12 mmHg wordt geplaatst in een gebied dat niet wordt aangetast door verklevingen of ziekte, de peritoneale kankerindex wordt berekend . Tijdens de eerste procedure en alle volgende procedures worden meerdere biopsieën uitgevoerd in verschillende abdominale kwadranten om de graad van tumorregressie vast te stellen. Vervolgens wordt een CAPNOPEN©-vernevelaar aangesloten op een intraveneuze hogedrukinjector en in de trocart linksboven ingebracht en onder een hoek van 45° ten opzichte van het onderliggende peritoneum gefixeerd om een ​​beter ruimtelijk patroon van geneesmiddeldistributie en een grotere spuitafstand tussen de spuitmonden mogelijk te maken hoofd en het onderliggende peritoneum van de dunne darm in vergelijking met die verkregen met een loodrechte positie van het mondstuk.

De vloeibare chemotherapeutica (Cisplatine 10,5 mg/m2 lichaamsoppervlak in totaal 150 ml NaCl 0,9 %; Doxorubicine 2,1 mg/m2 lichaamsoppervlak in totaal 50 ml NaCl 0,9 %) worden vervolgens geïnjecteerd via afstandsbediening met een stroomsnelheid van 0,7 ml/sec met een maximale werkdruk van 200 psi (13 bar) in het constante capnoperitoneum van 12 mm Hg. Na een aerosolblootstellingsfase van 30 minuten wordt de aerosol afgevoerd via een gesloten aerosolafvalsysteem. Ten slotte worden de trocars teruggetrokken en wordt de laparoscopie beëindigd. Er wordt geen drainage van de buik toegepast.

FOLFOX regime systemische chemotherapie zal aan elke patiënt in beide armen worden toegediend.

Arm A krijgt alleen systemische chemotherapie volgens dit schema: oxaliplatine 85 mg/m2, d1, gedurende 2 uur, leucovorine 400 mg/m2, d1 i.v. gedurende 2 uur, 5-FU 400 mg/m2 in bolus en 5-FU 2.400 mg/m2, d1, i.v. meer dan 46 uur. Arm B zal worden behandeld met systemische chemotherapie plus PIPAC-procedure volgens dit schema (figuur 1): PIPAC met cisplatine 10,5 mg/m2 en doxorubicine 2,1 mg/m2; chemotherapie op dezelfde manier als arm A. Tussen elke PIPAC-cyclus en de volgende chemotherapiecyclus moeten ten minste zeven dagen verstrijken, en tussen de chemotherapiecyclus en de volgende PIPAC-procedure moeten ten minste 14 dagen verstrijken.

Secundair resectabiliteitspercentage (%) geëvalueerd als het percentage patiënten van de twee armen dat een radicale intentie-operatie krijgt (cytoreductieve chirurgie en HIPEC).

Volgens de huidige literatuur, rekening houdend met een resectabiliteitspercentage van 50%9 voor patiënten die alleen chemotherapie ondergaan (arm A) en 80% in de experimentele arm (arm B), hebben de onderzoekers 88 patiënten nodig (44 per groep) om 80% potentie te bereiken door een exacte bidirectionele Fisher-test uit te voeren met een alfa van 5%.

Rekening houdend met een uitvalpercentage van 10% zullen er 98 patiënten moeten worden geworven, 49 per arm. In de verschillende centra wordt een zeer gelijkaardige rekruteringscapaciteit voorzien.

De inschrijving van patiënten duurt ongeveer drie en een half jaar vanaf de datum van goedkeuring. Er wordt een inschrijving van ongeveer 30 patiënten per jaar verwacht in de 7 betrokken centra. Als de inschrijving lager is dan verwacht, worden maximaal 10 centra aangeworven en wordt de inschrijvingsperiode verlengd. Deze laatste wijzigingen zullen het onderwerp zijn van elke toekomstige substantiële wijziging van het huidige studieprotocol.

Patiënten zullen bij het onderzoek worden betrokken vanaf het moment van inschrijving, de duur van de behandeling (van minimaal 3 maanden tot maximaal 6 maanden) en gedurende de volgende 3 jaar follow-up.

De klinische proef zal in totaal zes en een half jaar duren. Het einde van de gegevensverzameling valt samen met het bereiken van een follow-up van drie jaar voor de laatste ingeschreven patiënt. Voor de analyse van de gegevens en de publicatie van de resultaten is een extra jaar nodig.