PIPAC в мультимодальной терапии пациентов с олигометастатическим перитонеальным раком желудка (PIPAC_VEROne)

Это проспективное, открытое, рандомизированное многоцентровое клиническое исследование III фазы, целью которого является оценка эффектов PIPAC в сочетании с системной химиотерапией по сравнению с внутривенной системной химиотерапией только у пациентов с раком желудка и синхронной положительной перитонеальной цитологией и/или ограниченным перитонеальным метастазированием (ЧКВ). ≤ 6). Пациенты будут случайным образом распределены в соотношении 1:1 в группу A: внутривенная химиотерапия (FOLFOX) и группу B: внутривенная химиотерапия (FOLFOX) плюс PIPAC с цисплатином и доксорубицином.

Пациенты, имеющие право на участие в исследовании, должны были выполнить: диагностическую эндоскопию верхних отделов кишечника с биопсией, КТ грудо-абдоминально-таза, лабораторные исследования: сыворотка СЕА, СА19.9, гемоглобин, лейкоциты, нейтрофилы, тромбоциты, гликемия, АСТ, АЛТ, ЛДГ, общий билирубин, щелочная фосфатаза, сывороточный альбумин, общий белок, плазматическое АЧТВ, ПВ, клиренс креатинина и сывороточный креатинин и серологический тест на беременность.

Пациенты должны пройти этапную лапароскопию в одном из участвующих центров для определения вовлечения брюшины. После этого перитонеальные метастазы будут подтверждены цитологическим/гистопатологическим окончательным исследованием, и после получения письменного информированного согласия пациент будет рандомизирован.

Как только критерии включения и исключения будут подтверждены, каждый пациент будет рандомизирован в соотношении 1:1 (только химиотерапия против химиотерапии плюс PIPAC) в блоки из 14 с использованием централизованного списка рандомизации, стратифицированного по центру. Список рандомизации будет управляться Отделом медицинской эпидемиологии и статистики Департамента диагностики и общественного здравоохранения Университета Вероны. Этот список будет составлен с помощью отдела биостатистики Университета Вероны с использованием программного обеспечения (www.randomizer.org). Пациенты, рандомизированные в группу A, пройдут 6 курсов системной химиотерапии в соответствии со схемой FOLFOX, после этих шести курсов химиотерапии будет проведена рентгенологическая повторная стадия (КТ), а также лапароскопия второй стадии. Если будет обнаружено прогрессирующее заболевание, пациент завершит исследование и будет проходить курс химиотерапии II линии. Если будет документировано стабильное заболевание или частичный ответ, после междисциплинарного обсуждения пациенту будет проведено либо еще 6 курсов химиотерапии, либо циторедуктивная хирургия плюс HIPEC.

Пациенты, рандомизированные в ARM B, будут проходить 6 курсов системной химиотерапии (режим FOLFOX) плюс PIPAC каждые два цикла химиотерапии. Между каждым PIPAC и следующим курсом химиотерапии должно пройти не менее семи дней, а между курсом химиотерапии и следующим PIPAC должно пройти не менее 14 дней. После шести курсов химиотерапии и трех процедур PIPAC будет проведена радиологическая повторная постановка диагноза (КТ), а также повторная лапароскопическая оценка. Если будет обнаружено прогрессирующее заболевание, пациент завершит исследование и будет проходить курс химиотерапии II линии. Если будет документировано стабильное заболевание или частичный ответ, пациенту будет назначена циторедуктивная хирургия плюс HIPEC.

Выполняют минилапаротомию 3 см, как правило, по средней линии. Затем вводится баллонный троакар диаметром 5 или 10-12 мм под «защиту пальцев», обычно с правой стороны, и фасция минилапаротомии закрывается. В брюшную полость вдувают CO2, а герметичность контролируют физиологическим раствором в минилапаротомии. Пузырьки CO2 свидетельствуют о неполном закрытии. Затем под контролем видеоскопа безопасно вводят второй троакар диаметром 10-12 мм, как правило, в верхнем левом углу. Объем асцита документируется, и асцит удаляется, отправляя образец на цитологическое исследование, выполняется точная диагностическая лапароскопия, возможно, с установкой дополнительного троакара на 5 или 10-12 мм рт.ст. в области, не пораженной спайками или заболеванием, рассчитывается перитонеальный индекс рака . Множественные биопсии выполняются в разных квадрантах брюшной полости во время первой процедуры и всех последующих процедур для определения степени регрессии опухоли. Затем к внутривенному инъектору высокого давления подсоединяют небулайзер CAPNOPEN©, который вводят в верхний левый боковой троакар и фиксируют под углом 45° к подлежащей брюшине, чтобы обеспечить лучшее пространственное распределение препарата и большее расстояние распыления между насадками. головки и подлежащей брюшины тонкой кишки по сравнению с таковой, полученной при перпендикулярном положении насадки.

Жидкие химиотерапевтические препараты (цисплатин 10,5 мг/м2 поверхности тела в общей сложности 150 мл NaCl 0,9%; доксорубицин 2,1 мг/м2 поверхности тела в общей сложности 50 мл NaCl 0,9%) затем вводят через дистанционное управление со скоростью потока 0,7 мл/сек при максимальном рабочем давлении 200 фунтов на кв. дюйм (13 бар) при постоянном давлении в брюшине 12 мм рт. После 30-минутной фазы воздействия аэрозоля аэрозоль удаляется через закрытую систему удаления аэрозолей. Наконец, троакары отведены, и лапароскопия закончена. Дренаж брюшной полости не применяется.

Системная химиотерапия по схеме FOLFOX будет проводиться каждому пациенту в обеих группах.

Группа А будет получать только системную химиотерапию по этой схеме: оксалиплатин 85 мг/м2, 1 день, более 2 ч, лейковорин 400 мг/м2, 1 день в/в. более 2 ч, 5-ФУ 400 мг/м2 болюсно и 5-ФУ 2400 мг/м2, 1 день, в/в. более 46 ч. Группе Б будет назначена системная химиотерапия плюс процедура PIPAC по следующей схеме (рис. 1): PIPAC с цисплатином 10,5 мг/м2 и доксорубицином 2,1 мг/м2; химиотерапия тем же способом, что и в группе А. Между каждым PIPAC и следующим циклом химиотерапии должно пройти не менее семи дней, а между циклом химиотерапии и следующей процедурой PIPAC должно пройти не менее 14 дней.

Показатель вторичной резектабельности (%), оцениваемый как процент пациентов из двух групп, перенесших радикальное хирургическое вмешательство (циторедуктивная хирургия и HIPEC).

Согласно текущей литературе, учитывая показатель резектабельности 50%9 для пациентов, получающих только химиотерапию (группа A) и 80% в экспериментальной группе (группа B), исследователям необходимо 88 пациентов (44 в группе) для достижения эффективности 80%. путем выполнения точного двунаправленного теста Фишера с альфа 5%.

Ожидая отсева в 10%, необходимо будет набрать 98 пациентов, по 49 в каждую группу. В различных центрах предусмотрены очень похожие возможности набора персонала.

Набор пациентов продлится около трех с половиной лет с момента утверждения. Ожидается набор около 30 пациентов в год в 7 задействованных центрах. Если зачисление ниже ожидаемого, будет набрано до 10 центров, а период зачисления будет продлен. Эти последние изменения станут предметом любых будущих существенных поправок к текущему протоколу исследования.

Пациенты будут участвовать в исследовании с момента включения, продолжительности лечения (от минимум 3 месяцев до максимум 6 месяцев) и в течение следующих 3 лет наблюдения.

Клинические испытания продлятся в общей сложности шесть с половиной лет. Окончание сбора данных совпадает с достижением трехлетнего наблюдения за последним зарегистрированным пациентом. Для анализа данных и публикации результатов потребуется дополнительный год.