PIPAC multimodaalisessa hoidossa potilaille, joilla on oligometastaattinen vatsakalvosyöpä (PIPAC_VEROne)

Tämä on prospektiivinen, avoin, satunnaistettu monikeskusvaiheen III kliininen tutkimus, jonka tavoitteena on arvioida PIPAC:n vaikutuksia yhdistettynä systeemiseen kemoterapiaan vs. pelkän suonensisäisen systeemisen kemoterapian vaikutuksia potilailla, joilla on mahasyöpä ja synkroninen positiivinen peritoneaalinen sytologia ja/tai rajoitettu vatsakalvon etäpesäke (PCI) ≤ 6). Potilaat jaetaan satunnaisesti suhteessa 1:1 ryhmään A: suonensisäinen kemoterapia (FOLFOX) vs. haara B: suonensisäinen kemoterapia (FOLFOX) plus PIPAC sisplatiinilla ja doksorubisiinilla.

Tutkimukseen kelpaavilla potilailla on oltava: diagnostinen ylemmän suolen endoskopia ja biopsia, rintakehän, vatsan ja lantion CT, laboratoriotutkimukset: seerumi CEA, CA19.9, hemoglobiini, leukosyytit, neutrofiilit, verihiutaleet, glykemia, AST, ALT, LDH, kokonaisbilirubiini, alkalinen fosfataasi, seerumin albumiini, kokonaisproteiini, plasman APTT, PT, kreatiniinipuhdistuma ja seerumin kreatiniini ja raskausserologinen testi.

Potilaille tulee tehdä vaihelaparoskopia jossakin osallistuvassa keskuksessa peritoneaalisen osallisuuden määrittämiseksi. Tämän jälkeen vatsakalvon etäpesäke varmistetaan sytologisella/histopatologisella loppututkimuksella ja kirjallisen tietoisen suostumuksen saatuaan potilas satunnaistetaan.

Kun sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit on vahvistettu, jokainen potilas satunnaistetaan suhteessa 1:1 (pelkästään kemoterapia vs. kemoterapia plus PIPAC) 14 lohkoon käyttämällä keskitettyä satunnaistuslistaa, joka on ositettu keskuksen mukaan. Satunnaisluetteloa hallinnoi Veronan yliopiston diagnostiikan ja kansanterveyden osaston lääketieteen epidemiologia- ja tilastoyksikkö. Tämä luettelo laaditaan Veronan yliopiston biostatistiikkayksikön avulla ohjelmiston avulla (www.randomizer.org) Potilaat, jotka on satunnaistettu haaraan A, saavat kuusi systeemistä kemoterapiajaksoa FOLFOX-ohjelman mukaisesti. Näiden kuuden kemoterapiajakson jälkeen suoritetaan radiologinen uudelleenarviointi (CT-skannaus) sekä toinen vaihelaparoskopia. Jos etenevä sairaus havaitaan, potilas lopettaa tutkimuksen ja hänelle suoritetaan II linjan kemoterapia-ohjelma. Jos stabiili sairaus tai osittainen vaste dokumentoidaan, monitieteisen keskustelun jälkeen potilaalle suoritetaan joko kuusi lisäkemoterapiajaksoa tai sytoreduktiivinen leikkaus ja HIPEC.

ARM B:hen satunnaistetut potilaat käyvät läpi kuusi systeemistä kemoterapiajaksoa (FOLFOX-hoito) ja PIPAC-hoitoa joka toinen kemoterapiasykli. Jokaisen PIPAC-jakson ja seuraavan kemoterapiajakson välillä tulee kestää vähintään seitsemän päivää ja kemoterapiajakson ja seuraavan PIPAC-jakson välillä vähintään 14 päivää. Kuuden kemoterapiajakson ja 3 PIPAC-toimenpiteen jälkeen suoritetaan radiologinen uudelleenarviointi (CT-skannaus) sekä laparoskooppinen uudelleenarviointi. Jos etenevä sairaus havaitaan, potilas lopettaa tutkimuksen ja hänelle suoritetaan II linjan kemoterapia-ohjelma. Jos stabiili sairaus tai osittainen vaste dokumentoidaan, potilasta hoidetaan sytoreduktiivisella leikkauksella ja HIPEC:llä.

Suoritetaan 3 cm:n minilaparotomia, yleensä keskiviivalla. Sitten 5 tai 10-12 mm ilmapallotroakaari työnnetään "sormisuojan" alle yleensä oikealle puolelle ja minilaparotomiasta kiinnitetään sitten sidekalvo. Vatsa puhalletaan CO2:lla ja kireyttä kontrolloidaan suolaliuoksella minilaparotomiassa. CO2-kuplittavat asiakirjat epätäydellinen sulkeminen. Toinen 10-12 mm:n troakaari asetetaan sitten turvallisesti videoskoopin ohjaukseen yleensä vasemmalle yläpuolelle. Askites tilavuus dokumentoidaan ja askites poistetaan lähettämällä näyte sytologiseen tutkimukseen, suoritetaan tarkka tutkiva laparoskopia, mahdollisesti asetetaan ylimääräinen 5 tai 10-12 mmHg troakaari alueelle, jossa ei ole tartuntoja tai sairautta, lasketaan peritoneaalisyöpäindeksi . Ensimmäisen toimenpiteen ja kaikkien seuraavien toimenpiteiden aikana suoritetaan useita biopsioita eri vatsan neliöissä kasvaimen regressioasteen varmistamiseksi. Sitten CAPNOPEN©-sumutin liitetään suonensisäiseen korkeapaineinjektoriin ja työnnetään vasemman puolen troakaariin ja kiinnitetään 45° kulmaan alla olevaan vatsakalvoon, jotta lääkkeen jakautuminen on parempi ja suuttimen välinen suihkutusetäisyys on suurempi. pää ja alla oleva ohutsuolen vatsakalvo verrattuna siihen, joka saadaan kohtisuorassa suuttimen asennossa.

Nestemäiset kemoterapeuttiset lääkkeet (sisplatiini 10,5 mg/m2, yhteensä 150 ml NaCl 0,9 %; doksorubisiini 2,1 mg/m2 kehon pinta yhteensä 50 ml NaCl 0,9 %) ruiskutetaan sitten kauko-ohjaimella virtausnopeudella 0,7 ml/s maksimikäyttöpaineella 200 psi (13 bar) jatkuvaan 12 mm Hg:n capnoperitoneumiin. 30 minuutin aerosolialtistusvaiheen jälkeen aerosoli evakuoidaan suljetun aerosolijätejärjestelmän kautta. Lopuksi trokaarit vedetään sisään ja laparoskopia lopetetaan. Vatsan vedenpoistoa ei käytetä.

FOLFOX-ohjelman systeemistä kemoterapiaa annetaan jokaiselle potilaalle molempiin käsivarsiin.

Käsivarsi A saa vain systeemistä kemoterapiaa tämän kaavion mukaisesti: oksaliplatiini 85 mg/m2, d1, yli 2 h, Leucovorin 400 mg/m2, d1 i.v. yli 2 tuntia, 5-FU 400 mg/m2 boluksena ja 5-FU 2,400 mg/m2, d1, i.v. yli 46 h. Käsivarsi B hoidetaan systeemisellä kemoterapialla ja PIPAC-menettelyllä tämän kaavion mukaisesti (kuva 1): PIPAC sisplatiinilla 10,5 mg/m2 ja doksorubisiinilla 2,1 mg/m2; kemoterapiaa samalla tavalla kuin käsivarressa A. Jokaisen PIPAC-jakson ja seuraavan kemoterapiajakson välillä tulee kestää vähintään seitsemän päivää ja kemoterapiasyklin ja seuraavan PIPAC-toimenpiteen välillä vähintään 14 päivää.

Toissijainen leikkausaste (%), joka on arvioitu niiden potilaiden määränä molemmissa käsissä, jotka joutuvat radikaaliin leikkaukseen (sytoreduktiivinen leikkaus ja HIPEC).

Nykyisen kirjallisuuden mukaan, kun otetaan huomioon pelkkä solunsalpaajahoitoa saavien potilaiden resekoitavuusaste 50 %9 (haara A) ja 80 % kokeellisessa ryhmässä (haara B), tutkijat tarvitsevat 88 potilasta (44 ryhmää kohden) saavuttaakseen 80 % tehon. suorittamalla tarkka kaksisuuntainen Fisher-testi 5 % alfalla.

Odotettaessa 10 %:n keskeyttämisaste on tarpeen rekrytoida 98 potilasta, 49 kutakin haaraa kohti. Eri keskuksissa suunnitellaan hyvin samanlaista rekrytointikapasiteettia.

Potilaiden vastaanotto kestää noin kolme ja puoli vuotta hyväksymispäivästä. Seitsemään osallistuvaan keskukseen odotetaan noin 30 potilasta vuodessa. Jos ilmoittautuneiden määrä on odotettua pienempi, rekrytoidaan enintään 10 keskusta ja ilmoittautumisaikaa pidennetään. Näitä jälkimmäisiä muutoksia koskevat kaikki nykyiseen tutkimuspöytäkirjaan tehtävät merkittävät muutokset.

Potilaat ovat mukana tutkimuksessa ilmoittautumisesta, hoidon kestosta (vähintään 3 kuukaudesta enintään 6 kuukauteen) ja seuraavien 3 vuoden seurantaan.

Kliininen tutkimus kestää yhteensä kuusi ja puoli vuotta. Tiedonkeruu päättyy samaan aikaan, kun viimeksi rekisteröidyn potilaan kolmen vuoden seuranta on saavutettu. Tietojen analysointiin ja tulosten julkistamiseen tarvitaan lisävuosi.