PIPAC na Terapia Multimodal para Pacientes com Câncer Gástrico Peritoneal Oligometastático (PIPAC_VEROne)

Este é um estudo clínico prospectivo, aberto, randomizado, multicêntrico de fase III que visa avaliar os efeitos do PIPAC combinado com quimioterapia sistêmica versus quimioterapia sistêmica intravenosa isoladamente em pacientes com câncer gástrico e citologia peritoneal síncrona positiva e/ou metástase peritoneal limitada (ICP ≤ 6). Os pacientes serão distribuídos aleatoriamente em uma proporção de 1:1 para o Braço A: quimioterapia intravenosa (FOLFOX) vs. Braço B: quimioterapia intravenosa (FOLFOX) mais PIPAC com cisplatina e doxorrubicina.

Os pacientes elegíveis para o estudo devem ter realizado: endoscopia digestiva alta com biópsias, tomografia computadorizada toraco-abdominal-pélvica, exames laboratoriais: soro CEA, CA19.9, hemoglobina, leucócitos, neutrófilos, plaquetas, glicemia, AST, ALT, LDH, bilirrubina total, fosfatase alcalina, albumina sérica, proteína total, TTPA plasmático, PT, clearance de creatinina e creatinina sérica e teste sorológico de gravidez.

Os pacientes devem ser submetidos à laparoscopia de estadiamento em um dos centros participantes para definir o envolvimento peritoneal. Depois disso, a metástase peritoneal será confirmada por exame citológico/histopatológico final e após receber o consentimento informado por escrito, o paciente será randomizado.

Uma vez confirmados os critérios de inclusão e exclusão, cada paciente será randomizado em uma proporção de 1:1 (quimioterapia isolada versus quimioterapia mais PIPAC) em blocos de 14 usando uma lista de randomização centralizada, estratificada por centro. A lista de randomização será gerenciada pela Unidade de Epidemiologia e Estatística Médica, Departamento de Diagnóstico e Saúde Pública da Universidade de Verona. Esta lista será construída usando a Unidade de Bioestatística da Universidade de Verona usando o software (www.randomizer.org) Os pacientes randomizados no braço A serão submetidos a 6 cursos de quimioterapia sistêmica de acordo com o regime FOLFOX, após esses seis cursos de quimioterapia, reestadiamento radiológico (tomografia computadorizada), bem como uma segunda laparoscopia de estadiamento será realizada. Se uma Doença de Progressão for detectada, o paciente encerrará o estudo e será submetido ao regime de quimioterapia de segunda linha. Se uma doença estável ou uma resposta parcial for documentada, após uma discussão multidisciplinar, o paciente será submetido a mais 6 cursos de quimioterapia ou a cirurgia citorredutora mais HIPEC.

Os pacientes randomizados no ARM B serão submetidos a 6 cursos de quimioterapia sistêmica (regime FOLFOX) mais PIPAC a cada dois ciclos de quimioterapia. Deve haver pelo menos sete dias entre cada PIPAC e o próximo ciclo de quimioterapia e, no mínimo, 14 dias entre o ciclo de quimioterapia e o próximo PIPAC. Após seis ciclos de quimioterapia e 3 procedimentos PIPACs, será realizado um reestadiamento radiológico (tomografia computadorizada), bem como uma reavaliação laparoscópica. Se uma Doença de Progressão for detectada, o paciente encerrará o estudo e será submetido ao regime de quimioterapia de segunda linha. Se uma doença estável ou uma resposta parcial for documentada, o paciente será tratado com cirurgia citorredutora mais HIPEC.

É realizada uma minilaparotomia de 3 cm, geralmente na linha média. Em seguida, um trocater de balão de 5 ou 10-12 mm é inserido sob "proteção dos dedos" geralmente no lado direito e a fáscia da minilaparotomia é então fechada. O abdome é insuflado com CO2 e o aperto é controlado com solução salina na minilaparotomia. O borbulhamento de CO2 documenta o fechamento incompleto. Um segundo trocarte de 10-12 mm é então introduzido com segurança sob o controle do videoscópio, geralmente no lado superior esquerdo. O volume da ascite é documentado e a ascite é removida enviando uma amostra para exame citológico, uma laparoscopia exploratória precisa é realizada, possivelmente colocando um trocarte adicional de 5 ou 10-12 mmHg em uma área não afetada por aderências ou doenças, o índice de câncer peritoneal é calculado . Múltiplas biópsias são realizadas em diferentes quadrantes abdominais durante o primeiro procedimento e todos os procedimentos seguintes para determinar o grau de regressão do tumor. Em seguida, um nebulizador CAPNOPEN© é conectado a um injetor intravenoso de alta pressão e inserido no trocarte superior esquerdo e fixado com um ângulo de 45° ao peritônio subjacente para permitir um melhor padrão de distribuição espacial da droga e uma maior distância de pulverização entre o bocal cabeça e o peritônio do intestino delgado subjacente em comparação com o obtido com uma posição perpendicular do bocal.

Os quimioterápicos líquidos (Cisplatina 10,5 mg/m2 superfície corporal em um total de 150 mL de NaCl 0,9%; Doxorrubicina 2,1 mg/m2 superfície corporal em um total de 50 mL NaCl 0,9%) são então injetados por meio de controle remoto com uma taxa de fluxo de 0,7 mL/s com uma pressão operacional máxima de 200 psi (13 bar) no capnoperitônio constante de 12 mm Hg. Após uma fase de exposição ao aerossol de 30 minutos, o aerossol é evacuado através de um sistema fechado de resíduos de aerossol. Finalmente, os trocartes são retraídos e a laparoscopia terminada. Nenhuma drenagem do abdômen é aplicada.

A quimioterapia sistêmica do regime FOLFOX será administrada a cada paciente em ambos os braços.

O braço A receberá apenas quimioterapia sistêmica de acordo com este esquema: Oxaliplatina 85 mg/m2, d1, durante 2 h, Leucovorina 400 mg/m2, d1 i.v. durante 2 h, 5-FU 400 mg/m2 em bolus e 5-FU 2.400 mg/m2, d1, i.v. mais de 46h. O braço B será tratado com quimioterapia sistêmica mais procedimento PIPAC de acordo com este esquema (Fig.1): PIPAC com Cisplatina 10,5 mg/m2 e Doxorrubicina 2,1 mg/m2; quimioterapia com a mesma via do Braço A. Pelo menos sete dias devem durar entre cada PIPAC e o próximo ciclo de quimioterapia, e pelo menos 14 dias devem durar entre o ciclo de quimioterapia e o próximo procedimento PIPAC.

Taxa de ressecabilidade secundária (%) avaliada como a taxa de pacientes dos dois braços que fazem cirurgia de intenção radical (cirurgia citorredutora e HIPEC).

De acordo com a literatura atual, considerando uma taxa de ressecabilidade de 50%9 para pacientes submetidos apenas à quimioterapia (braço A) e 80% no braço experimental (braço B), os investigadores precisam de 88 pacientes (44 por grupo) para atingir 80% de potência realizando um teste de Fisher bidirecional exato com um alfa de 5%.

Esperando uma taxa de abandono de 10%, será necessário recrutar 98 pacientes, 49 para cada braço. Prevê-se uma capacidade de recrutamento muito semelhante nos diferentes centros.

A inscrição dos pacientes durará cerca de três anos e meio a partir da data de aprovação. Espera-se uma inscrição de cerca de 30 pacientes por ano nos 7 centros envolvidos. Se a inscrição for menor do que o esperado, serão recrutados até 10 centros e o período de inscrição será estendido. Essas últimas alterações serão objeto de qualquer futura alteração substancial do atual protocolo do estudo.

Os pacientes estarão envolvidos no estudo desde o momento da inscrição, a duração do tratamento (de um mínimo de 3 meses a um máximo de 6 meses) e pelos próximos 3 anos de acompanhamento.

O ensaio clínico terá duração total de seis anos e meio. O término da coleta de dados coincide com a realização de três anos de seguimento do último paciente inscrito. Será necessário mais um ano para a análise dos dados e a publicação dos resultados.