PIPAC in der multimodalen Therapie für Patienten mit oligometastatischem peritonealem Magenkrebs (PIPAC_VEROne)

Dies ist eine prospektive, offene, randomisierte, multizentrische klinische Phase-III-Studie, die darauf abzielt, die Wirkungen von PIPAC in Kombination mit systemischer Chemotherapie im Vergleich zu intravenöser systemischer Chemotherapie allein bei Patienten mit Magenkrebs und synchron positiver Peritonealzytologie und/oder begrenzter Peritonealmetastase (PCI ≤ 6). Die Patienten werden im Verhältnis 1:1 randomisiert Arm A: intravenöse Chemotherapie (FOLFOX) vs. Arm B: intravenöse Chemotherapie (FOLFOX) plus PIPAC mit Cisplatin und Doxorubicin zugeteilt.

Patienten, die für die Studie in Frage kommen, müssen Folgendes durchgeführt haben: diagnostische Endoskopie des oberen Darms mit Biopsien, Thorako-Abdominal-Becken-CT-Scan, Laboruntersuchungen: Serum CEA, CA19.9, Hämoglobin, Leukozyten, Neutrophile, Blutplättchen, Glykämie, AST, ALT, LDH, Gesamtbilirubin, alkalische Phosphatase, Serumalbumin, Gesamtprotein, Plasma-APTT, PT, Kreatinin-Clearance und Serum-Kreatinin und serologischer Schwangerschaftstest.

Die Patienten sollten sich einer Staging-Laparoskopie in einem der teilnehmenden Zentren unterziehen, um die Peritonealbeteiligung zu definieren. Danach wird die Peritonealmetastasierung durch eine zytologische/histopathologische Abschlussuntersuchung bestätigt und nach Erhalt der schriftlichen Einverständniserklärung wird der Patient randomisiert.

Sobald die Ein- und Ausschlusskriterien bestätigt sind, wird jeder Patient in einem Verhältnis von 1:1 (Chemotherapie allein vs. Chemotherapie plus PIPAC) unter Verwendung einer zentralisierten Randomisierungsliste, stratifiziert nach Zentrum, in Blöcke von 14 randomisiert. Die Randomisierungsliste wird von der Abteilung Medizinische Epidemiologie und Statistik der Abteilung für Diagnostik und öffentliche Gesundheit der Universität Verona verwaltet. Diese Liste wird mithilfe der Biostatistik-Einheit der Universität Verona mithilfe von Software (www.randomizer.org) erstellt. In Arm A randomisierte Patienten werden 6 Zyklen systemischer Chemotherapie gemäß dem FOLFOX-Schema unterzogen, nach diesen 6 Zyklen Chemotherapie wird ein radiologisches Restaging (CT-Scan) sowie eine Laparoskopie im zweiten Stadium durchgeführt. Wenn eine Krankheitsprogression festgestellt wird, beendet der Patient die Studie und unterzieht sich einer II-Line-Chemotherapie. Wenn eine stabile Erkrankung oder ein partielles Ansprechen dokumentiert wird, wird der Patient nach einer multidisziplinären Diskussion entweder weiteren 6 Chemotherapiezyklen oder einer zytoreduktiven Operation plus HIPEC unterzogen.

In Arm B randomisierte Patienten werden 6 Zyklen systemischer Chemotherapie (FOLFOX-Schema) plus PIPAC alle zwei Chemozyklen unterzogen. Zwischen jedem PIPAC und dem nächsten Chemotherapie-Zyklus sollten mindestens sieben Tage liegen, und zwischen dem Chemotherapie-Zyklus und dem nächsten PIPAC sollten mindestens 14 Tage liegen. Nach sechs Zyklen Chemotherapie und 3 PIPACs-Verfahren wird ein radiologisches Restaging (CT-Scan) sowie eine laparoskopische Neubewertung durchgeführt. Wenn eine Krankheitsprogression festgestellt wird, beendet der Patient die Studie und unterzieht sich einer II-Line-Chemotherapie. Wenn eine stabile Erkrankung oder ein partielles Ansprechen dokumentiert wird, wird der Patient mit zytoreduktiver Chirurgie plus HIPEC behandelt.

Es wird eine Minilaparotomie von 3 cm durchgeführt, normalerweise in der Mittellinie. Anschließend wird ein 5 oder 10-12 mm Ballontrokar unter „Fingerschutz“ meist rechtsseitig eingeführt und die Faszie der Minilaparotomie verschlossen. In der Minilaparotomie wird das Abdomen mit CO2 insuffliert und die Dichtigkeit mit Kochsalzlösung kontrolliert. CO2-Blasen dokumentiert eine unvollständige Schließung. Ein zweiter 10-12-mm-Trokar wird dann sicher unter Videoskopkontrolle eingeführt, normalerweise in der oberen linken Seite. Das Aszitesvolumen wird dokumentiert und der Aszites wird entfernt, indem eine Probe zur zytologischen Untersuchung gesendet wird, eine genaue explorative Laparoskopie wird durchgeführt, möglicherweise wird ein zusätzlicher 5 oder 10-12 mmHg-Trokar in einem Bereich platziert, der nicht von Adhäsionen oder Krankheiten betroffen ist, der Peritonealkrebsindex wird berechnet . Während des ersten Eingriffs und aller folgenden Eingriffe werden mehrere Biopsien in verschiedenen Bauchquadranten durchgeführt, um den Grad der Tumorregression zu bestimmen. Dann wird ein Vernebler CAPNOPEN© mit einem intravenösen Hochdruckinjektor verbunden und in den oberen linken Trokar eingeführt und mit einem 45°-Winkel zum darunter liegenden Peritoneum fixiert, um eine bessere räumliche Arzneimittelverteilung und einen größeren Sprühabstand zwischen den Düsen zu ermöglichen Kopf und das darunter liegende Dünndarmperitoneum im Vergleich zu einer senkrechten Düsenposition.

Anschließend werden die flüssigen Chemotherapeutika (Cisplatin 10,5 mg/m2 Körperoberfläche in insgesamt 150 ml NaCl 0,9 %; Doxorubicin 2,1 mg/m2 Körperoberfläche in insgesamt 50 ml NaCl 0,9 %) ferngesteuert mit einer Flussrate von injiziert 0,7 ml/s bei einem maximalen Betriebsdruck von 200 psi (13 bar) in das konstante Kapnoperitoneum von 12 mm Hg. Nach einer Aerosol-Einwirkphase von 30min wird das Aerosol über ein geschlossenes Aerosol-Abfallsystem abgeführt. Schließlich werden die Trokare zurückgezogen und die Laparoskopie beendet. Es erfolgt keine Drainage des Abdomens.

Jedem Patienten wird in beiden Armen eine systemische Chemotherapie nach dem FOLFOX-Schema verabreicht.

Arm A erhält nur eine systemische Chemotherapie nach diesem Schema: Oxaliplatin 85 mg/m2, d1, über 2 h, Leucovorin 400 mg/m2, d1 i.v. über 2 h, 5-FU 400 mg/m2 im Bolus und 5-FU 2.400 mg/m2, d1, i.v. über 46 Std. Arm B wird mit systemischer Chemotherapie plus PIPAC-Verfahren gemäß diesem Schema behandelt (Abb. 1): PIPAC mit Cisplatin 10,5 mg/m2 und Doxorubicin 2,1 mg/m2; Chemotherapie auf die gleiche Weise wie Arm A. Mindestens sieben Tage sollten zwischen jedem PIPAC und dem nächsten Chemotherapiezyklus liegen, und mindestens 14 Tage sollten zwischen dem Chemotherapiezyklus und dem folgenden PIPAC-Verfahren liegen.

Sekundäre Resektabilitätsrate (%), bewertet als die Rate der Patienten der beiden Arme, die sich einer radikalen beabsichtigten Operation unterziehen (zytoreduktive Chirurgie und HIPEC).

Gemäß der aktuellen Literatur und unter Berücksichtigung einer Resektabilitätsrate von 50 %9 bei Patienten, die sich nur einer Chemotherapie unterziehen (Arm A) und 80 % im experimentellen Arm (Arm B), benötigen die Forscher 88 Patienten (44 pro Gruppe), um eine 80 %ige Potenz zu erreichen B. durch Ausführen eines exakten bidirektionalen Fisher-Tests mit einem Alpha von 5 %.

Geht man von einer Dropout-Rate von 10 % aus, müssen 98 Patienten rekrutiert werden, 49 für jeden Arm. In den verschiedenen Zentren ist eine sehr ähnliche Rekrutierungskapazität vorgesehen.

Die Rekrutierung von Patienten dauert etwa dreieinhalb Jahre ab dem Datum der Zulassung. In den 7 beteiligten Zentren wird mit einer Rekrutierung von etwa 30 Patienten pro Jahr gerechnet. Wenn die Einschreibung geringer ist als erwartet, werden bis zu 10 Zentren rekrutiert und die Einschreibungsfrist verlängert. Diese letztgenannten Änderungen werden Gegenstand jeder zukünftigen wesentlichen Änderung des aktuellen Studienprotokolls sein.

Die Patienten werden ab dem Zeitpunkt der Einschreibung, der Behandlungsdauer (mindestens 3 Monate bis maximal 6 Monate) und für die nächsten 3 Jahre der Nachbeobachtung in die Studie einbezogen.

Die klinische Studie wird insgesamt sechseinhalb Jahre dauern. Das Ende der Datenerhebung fällt mit dem Erreichen eines dreijährigen Follow-up für den letzten aufgenommenen Patienten zusammen. Für die Analyse der Daten und die Veröffentlichung der Ergebnisse wird ein weiteres Jahr benötigt.