PIPAC nella terapia multimodale per i pazienti con carcinoma gastrico peritoneale oligometastatico (PIPAC_VEROne)

Questo è uno studio clinico prospettico, in aperto, multicentrico, randomizzato di fase III che mira a valutare gli effetti della PIPAC combinata con la chemioterapia sistemica rispetto alla sola chemioterapia sistemica endovenosa su pazienti con carcinoma gastrico e citologia peritoneale positiva sincrona e/o metastasi peritoneali limitate (PCI ≤ 6). I pazienti verranno assegnati in modo casuale in un rapporto 1: 1 al braccio A: chemioterapia endovenosa (FOLFOX) rispetto al braccio B: chemioterapia endovenosa (FOLFOX) più PIPAC con cisplatino e doxorubicina.

I pazienti idonei alla sperimentazione devono aver eseguito: endoscopia diagnostica dell'intestino superiore con biopsie, TAC toraco-addominale-pelvica, esami di laboratorio: CEA sierico, CA19.9, emoglobina, leucociti, neutrofili, piastrine, glicemia, AST, ALT, LDH, bilirubina totale, fosfatasi alcalina, albumina sierica, proteine ​​totali, APTT plasmatico, PT, clearance della creatinina e creatinina sierica e test sierologico di gravidanza.

I pazienti dovrebbero essere sottoposti a laparoscopia di stadiazione in uno dei centri partecipanti per definire l'interessamento peritoneale. Dopo che le metastasi peritoneali saranno confermate dall'esame finale citologico/istopatologico e dopo aver ricevuto il consenso informato scritto, il paziente sarà randomizzato.

Una volta confermati i criteri di inclusione ed esclusione, ogni paziente verrà randomizzato in un rapporto 1: 1 (chemioterapia da sola vs chemioterapia più PIPAC) a blocchi di 14 utilizzando un elenco di randomizzazione centralizzato, stratificato per centro. La lista di randomizzazione sarà gestita dall'Unità di Epidemiologia Medica e Statistica, Dipartimento di Diagnostica e Sanità Pubblica dell'Università di Verona. Questa lista sarà costruita utilizzando il software dell'Unità di Biostatistica dell'Università di Verona (www.randomizer.org) I pazienti randomizzati nel braccio A saranno sottoposti a 6 cicli di chemioterapia sistemica secondo il regime FOLFOX, dopo questi sei cicli di chemioterapia, verrà eseguita la ristadiazione radiologica (TC) e una seconda laparoscopia di stadiazione. Se verrà rilevata una malattia in progressione, il paziente terminerà la sperimentazione e sarà sottoposto a regime chemioterapico di II linea. Se sarà documentata una malattia stabile o una risposta parziale, dopo una discussione multidisciplinare, il paziente sarà sottoposto a ulteriori 6 cicli di chemioterapia oa chirurgia citoriduttiva più HIPEC.

I pazienti randomizzati nell'ARM B saranno sottoposti a 6 cicli di chemioterapia sistemica (regime FOLFOX) più PIPAC ogni due cicli di chemio. Devono trascorrere almeno sette giorni tra ogni PIPAC e il successivo ciclo di chemioterapia e almeno 14 giorni devono durare tra il ciclo di chemioterapia e il successivo PIPAC. Dopo sei cicli di chemioterapia e 3 procedure PIPAC, verrà eseguita una ristadiazione radiologica (TC) e una rivalutazione laparoscopica. Se verrà rilevata una malattia in progressione, il paziente terminerà la sperimentazione e sarà sottoposto a regime chemioterapico di II linea. Se sarà documentata una malattia stabile o una risposta parziale, il paziente verrà trattato con chirurgia citoriduttiva più HIPEC.

Viene eseguita una minilaparotomia di 3 cm, di solito sulla linea mediana. Si inserisce quindi un trocar a palloncino da 5 o 10-12 mm sotto la "protezione delle dita" solitamente nel lato destro e si chiude la fascia della minilaparotomia. L'addome viene insufflato con CO2 e la tenuta viene controllata con soluzione fisiologica nella minilaparotomia. L'ebollizione di CO2 documenta la chiusura incompleta. Un secondo trocar da 10-12 mm viene quindi introdotto in modo sicuro sotto il controllo del videoscopio, solitamente nella parte superiore sinistra. Si documenta il volume dell'ascite, si asporta l'ascite inviando un campione per l'esame citologico, si esegue un'accurata laparoscopia esplorativa, eventualmente posizionando un ulteriore trocar da 5 o 10-12 mmHg in una zona non interessata da aderenze o patologie, si calcola il Peritoneal Cancer Index . Biopsie multiple vengono eseguite in diversi quadranti addominali durante la prima procedura e tutte le procedure successive per accertare il grado di regressione del tumore. Quindi, un nebulizzatore CAPNOPEN© è collegato a un iniettore endovenoso ad alta pressione e inserito nel trocar superiore sinistro e fissato con un angolo di 45° al peritoneo sottostante per consentire una migliore distribuzione spaziale del farmaco e una maggiore distanza di nebulizzazione tra l'ugello testa e il sottostante peritoneo dell'intestino tenue rispetto a quello ottenuto con una posizione dell'ugello perpendicolare.

I farmaci chemioterapici liquidi (Cisplatino 10,5 mg/m2 di superficie corporea in un totale di 150 mL NaCl 0,9 %; Doxorubicina 2,1 mg/m2 di superficie corporea in un totale di 50 mL NaCl 0,9 %) vengono poi iniettati tramite telecomando con una portata di 0,7 ml/sec con una pressione operativa massima di 200 psi (13 bar) nel capnoperitoneo costante di 12 mm Hg. Dopo una fase di esposizione all'aerosol di 30 minuti, l'aerosol viene evacuato attraverso un sistema chiuso di scarico dell'aerosol. Infine, i trocar vengono retratti e la laparoscopia terminata. Non viene applicato alcun drenaggio dell'addome.

La chemioterapia sistemica del regime FOLFOX verrà somministrata a ciascun paziente in entrambi i bracci.

Il braccio A riceverà solo chemioterapia sistemica secondo questo schema: Oxaliplatino 85 mg/m2, d1, oltre 2 h, Leucovorin 400 mg/m2, d1 i.v. in 2 h, 5-FU 400 mg/m2 in bolo e 5-FU 2.400 mg/m2, d1, i.v. oltre 46 h. Il braccio B sarà trattato con chemioterapia sistemica più procedura PIPAC secondo questo schema (Fig.1): PIPAC con Cisplatino 10,5 mg/m2 e Doxorubicina 2,1 mg/m2; chemioterapia con la stessa modalità del braccio A. Devono durare almeno sette giorni tra ogni PIPAC e il successivo ciclo di chemioterapia e almeno 14 giorni devono durare tra il ciclo di chemioterapia e la successiva procedura PIPAC.

Tasso di resecabilità secondaria (%) valutato come il tasso di pazienti dei due bracci sottoposti a chirurgia radicale (chirurgia citoriduttiva e HIPEC).

Secondo la letteratura attuale, considerando un tasso di resecabilità del 50%9 per i pazienti sottoposti alla sola chemioterapia (braccio A) e dell'80% nel braccio sperimentale (braccio B), i ricercatori hanno bisogno di 88 pazienti (44 per gruppo) per raggiungere l'80% di potenza eseguendo un esatto test di Fisher bidirezionale con un alfa del 5%.

Prevedendo un tasso di abbandono del 10% sarà necessario reclutare 98 pazienti, 49 per ogni braccio. Nei diversi centri è prevista una capacità di reclutamento molto simile.

L'arruolamento dei pazienti durerà circa tre anni e mezzo dalla data di approvazione. Si prevede un arruolamento di circa 30 pazienti all'anno nei 7 centri coinvolti. Se l'iscrizione è inferiore al previsto, verranno assunti fino a 10 centri e il periodo di iscrizione verrà esteso. Queste ultime modifiche saranno oggetto di ogni futura modifica sostanziale dell'attuale protocollo di studio.

I pazienti saranno coinvolti nello studio dal momento dell'arruolamento, della durata del trattamento (da un minimo di 3 mesi a un massimo di 6 mesi) e per i successivi 3 anni di follow-up.

La sperimentazione clinica durerà complessivamente sei anni e mezzo. La fine della raccolta dati coincide con il raggiungimento di un follow-up triennale per l'ultimo paziente arruolato. Sarà necessario un ulteriore anno per l'analisi dei dati e la pubblicazione dei risultati.