PIPAC i multimodal terapi til patienter med oligometastatisk peritoneal gastrisk cancer (PIPAC_VEROne)

Dette er et prospektivt, åbent, randomiseret multicenter fase III klinisk studie, der har til formål at evaluere virkningerne af PIPAC kombineret med systemisk kemoterapi vs. intravenøs systemisk kemoterapi alene på patienter med gastrisk cancer og synkron positiv peritoneal cytologi og/eller begrænset peritoneal metastase (PCI) ≤ 6). Patienterne vil blive tilfældigt tildelt i forholdet 1:1 til Arm A: intravenøs kemoterapi (FOLFOX) vs. Arm B: intravenøs kemoterapi (FOLFOX) plus PIPAC med cisplatin og doxorubicin.

Patienter, der er kvalificerede til forsøget, skal have udført: diagnostisk øvre intestinal endoskopi med biopsier, thoraco-abdominal-bækken CT-scanning, laboratorieundersøgelser: serum CEA, CA19.9, hæmoglobin, leukocytter, neutrofiler, blodplader, glykæmi, AST, ALT, LDH, total bilirubin, alkalisk fosfatase, serumalbumin, totalprotein, plasmatisk APTT, PT, kreatininclearance og serumkreatinin og graviditetsserologisk test.

Patienter bør gennemgå stadielaparoskopi i et af de deltagende centre for at definere den peritoneale involvering. Derefter vil peritoneal metastase blive bekræftet ved cytologisk/histopatologisk afsluttende undersøgelse, og efter at have modtaget skriftligt informeret samtykke vil patienten blive randomiseret.

Når inklusions- og eksklusionskriterierne er bekræftet, vil hver patient blive randomiseret i forholdet 1:1 (Kemoterapi alene vs kemoterapi plus PIPAC) til blokke på 14 ved hjælp af en centraliseret randomiseringsliste, stratificeret efter center. Randomiseringslisten vil blive administreret af afdelingen for medicinsk epidemiologi og statistik, afdelingen for diagnostik og folkesundhed ved Veronas universitet. Denne liste vil blive bygget ved hjælp af Biostatistics Unit ved University of Verona ved hjælp af software (www.randomizer.org) Patienter randomiseret i arm A vil gennemgå 6 forløb med systemisk kemoterapi i henhold til FOLFOX-regimen, efter disse seks kemoterapiforløb vil der blive udført radiologisk genoptagelse (CT-scanning) samt en anden stadie laparoskopi. Hvis en progressionssygdom vil blive opdaget, vil patienten afslutte forsøget og gennemgå kemoterapibehandling II-linje. Hvis en stabil sygdom eller en delvis respons vil blive dokumenteret, vil patienten efter en tværfaglig diskussion gennemgå enten yderligere 6 kemoterapiforløb eller til cytoreduktiv kirurgi plus HIPEC.

Patienter randomiseret i ARM B vil gennemgå 6 forløb med systemisk kemoterapi (FOLFOX-kur) plus PIPAC hver anden kemocyklus. Der skal være mindst syv dage mellem hvert PIPAC og det næste kemoterapiforløb, og mindst 14 dage skal vare mellem kemoterapiforløbet og det næste PIPAC. Efter seks kurser med kemoterapi og 3 PIPAC-procedurer vil der blive udført en radiologisk genoptagelse (CT-scanning) samt en laparoskopisk revurdering. Hvis en progressionssygdom vil blive opdaget, vil patienten afslutte forsøget og gennemgå kemoterapibehandling II-linje. Hvis en stabil sygdom eller en delvis respons vil blive dokumenteret, vil patienten blive behandlet med cytoreduktiv kirurgi plus HIPEC.

Der udføres en minilaparotomi på 3 cm, normalt i midterlinjen. Derefter indsættes en 5 eller 10-12 mm ballontrokar under "fingerbeskyttelse", normalt i højre side, og fascien af ​​minilaparotomien lukkes derefter. Abdomen insuffleres med CO2 og tæthed kontrolleres med saltvand i minilaparotomien. CO2-boblende dokumenterer ufuldstændig lukning. En anden 10-12 mm trokar indføres derefter sikkert under videoskopkontrol, normalt i øverste venstre side. Ascites volumen dokumenteres, og ascites fjernes ved at sende en prøve til cytologisk undersøgelse, en nøjagtig eksplorativ laparoskopi udføres, eventuelt placere yderligere 5 eller 10-12 mmHg trokar i et område, der ikke er påvirket af adhæsioner eller sygdom, Peritoneal Cancer Index beregnes . Flere biopsier udføres i forskellige abdominale kvadranter under den første procedure og alle følgende procedurer for at fastslå tumorregressionsgrad. Derefter forbindes en forstøver CAPNOPEN© til en intravenøs højtryksinjektor og indsættes i den øverste venstre side trokar og fikseres med en 45° vinkel til den underliggende bughinde for at tillade et bedre rumligt lægemiddelfordelingsmønster og en større sprøjteafstand mellem dysen hoved og den underliggende tyndtarms bughinde sammenlignet med den, der opnås med en vinkelret dyseposition.

De flydende kemoterapeutiske lægemidler (Cisplatin 10,5 mg/m2 kropsoverflade i i alt 150 mL NaCl 0,9 %; Doxorubicin 2,1 mg/m2 kropsoverflade i i alt 50 mL NaCl 0,9 %) injiceres derefter via fjernbetjening med en flowhastighed på 0,7 ml/sek. med et maksimalt driftstryk på 200 psi (13 bar) ind i det konstante capnoperitoneum på 12 mm Hg. Efter en aerosoleksponeringsfase på 30 min. evakueres aerosolen via et lukket aerosolaffaldssystem. Til sidst trækkes trokarerne tilbage, og laparoskopi afsluttes. Der påføres ikke dræning af maven.

FOLFOX-regimen systemisk kemoterapi vil blive givet til hver patient i begge arme.

Arm A vil kun modtage systemisk kemoterapi efter dette skema: Oxaliplatin 85 mg/m2, d1, over 2 timer, Leucovorin 400 mg/m2, d1 i.v. over 2 timer, 5-FU 400 mg/m2 i bolus og 5-FU 2.400 mg/m2, d1, i.v. over 46 timer. Arm B vil blive behandlet med systemisk kemoterapi plus PIPAC procedure i henhold til dette skema (Fig.1): PIPAC med Cisplatin 10,5 mg/m2 og Doxorubicin 2,1 mg/m2; kemoterapi med samme måde som arm A. Mindst syv dage skal vare mellem hver PIPAC og den næste kemoterapicyklus, og mindst 14 dage skal vare mellem kemoterapicyklussen og den følgende PIPAC-procedure.

Sekundær resektabilitetsrate (%) vurderet som antallet af patienter i de to arme, der får radikal intentionskirurgi (cytoreduktiv kirurgi og HIPEC).

Ifølge den nuværende litteratur, i betragtning af en resektabilitetsrate på 50 %9 for patienter, der gennemgår kemoterapi alene (arm A) og 80 % i den eksperimentelle arm (arm B), har efterforskerne brug for 88 patienter (44 pr. gruppe) for at opnå 80 % styrke ved at udføre en nøjagtig tovejs Fisher-test med en alfa på 5%.

Forventer man en frafaldsrate på 10 %, vil det være nødvendigt at rekruttere 98 patienter, 49 for hver arm. En meget ens rekrutteringskapacitet er forudset i de forskellige centre.

Indskrivningen af ​​patienter vil vare omkring tre et halvt år fra godkendelsesdatoen. Der forventes en indskrivning på omkring 30 patienter om året i de 7 involverede centre. Hvis tilmeldingen er lavere end forventet, rekrutteres op til 10 centre og tilmeldingsperioden forlænges. Disse sidstnævnte ændringer vil være genstand for enhver fremtidig væsentlig ændring af den nuværende undersøgelsesprotokol.

Patienterne vil blive involveret i undersøgelsen fra indskrivningstidspunktet, behandlingens varighed (fra minimum 3 måneder til maksimalt 6 måneder) og i de næste 3 års opfølgning.

Det kliniske forsøg vil vare i alt seks et halvt år. Slutningen af ​​dataindsamlingen falder sammen med opnåelsen af ​​en treårig opfølgning for den sidst indskrevne patient. Et ekstra år vil være nødvendigt til analyse af dataene og offentliggørelse af resultaterne.