Golden Halo, zařízení se statickým magnetickým a elektrickým polem, u recidivujícího glioblastomu

Kritéria pro zařazení – pouze účastníci hlavní studie (Kohorta 1).

Všechny zúčastněné subjekty musí splňovat následující kritéria screeningového vyšetření, aby se mohly zúčastnit studie:

• Účastníci musí být schopni porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochotni jej podepsat. Studie vyžaduje oprávnění pro odběr, využití a skladování biologických materiálů (krev, plazma, sérum), které mají být použity pro výzkum účinků sBE na tkáně.
• Pokud účastník žije s partnerem/manželkou a oni se rozhodnou zúčastnit se studie jako součást kohorty 2, partner/manžel musí být schopen porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochoten jej podepsat. Pokud se partner rozhodne neúčastnit se, dostane konkrétní pokyny pro uspořádání spánku a nebýt vystaven terapii sBE.
• Účastníci musí umožnit výzkumnému týmu sestavit zařízení sBE v jejich domovech a provádět osobní návštěvy nebo videokonferenční hovory pro technickou podporu. Účastníci musí bydlet v okruhu 100 mil od Iowa City. Účastníci se musí zúčastnit osobního školení o používání zařízení sBE a rozumět tomu, jak bezpečně používat zařízení sBE, a souhlasit s tím, že budou používat pouze tak, jak je uvedeno v návodu k použití (viz Příloha I).
• Účastníci musí být schopni dodržovat používání zařízení sBE denně po dobu nejméně 8 hodin, dodržovat plánované návštěvy a souhlasit s přesným a konzistentním zaznamenáváním hodin používání zařízení sBE do denního deníku.
• V den podpisu informovaného souhlasu musí být účastníkům 18 let nebo více.
• Účastníci musí mít Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60 (viz Příloha B).
• Účastníci musí být schopni fyzicky obsluhovat zařízení sBE samostatně nebo s pomocí správce (viz Příloha I).
• Účastníci musí umožnit odběr krve/plazmy během plánovaných návštěv, kde budou odebrány laboratoře pro účely translační výzkumné studie.
• Účastníci musí umožnit studijnímu týmu rozebrat zařízení sBE a získat statické magnetické a elektrické komponenty na konci studie. Účastníci si mohou pěnovou matraci ponechat nebo ji nechat odstranit výzkumným týmem v době demontáže zařízení sBE.
• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou GBM (primární) s jednoznačnou první progresí onemocnění (potvrzenou MRI nebo CT do 2 týdnů od registrace do studie).
• Pacienti musí mít v anamnéze selhávání temozolamidu a ozařování, přičemž se jedná o první recidivu po standardní terapii.
• Pacienti nesmí mít v anamnéze krvácivou diatézu, předchozí intrakraniální krvácení, předchozí intoleranci na lomustin nebo bevacizimab.

• Pokud pacient podstoupil chirurgickou resekci nádoru, musí platit následující:

  • Operace musí potvrdit recidivu, ale reziduální nebo měřitelné onemocnění po operaci není podmínkou
  • MRI musí být provedeno do 48-96 hodin po operaci
  • Operace musí být dokončena alespoň 2 týdny před zahájením léčby přístrojem sBE

• Pacienti se musí zotavit z akutních následků operace. Když je zahájeno použití zařízení sBE, musí být místo kraniotomie nebo intrakraniální biopsie adekvátně zhojeno, jak je určeno:

  • Žádná drenáž ani celulitida
  • Žádné zbytky stehů nebo svorek
  • Intaktní základní kranioplastika (bez kraniektomie)
• Zahájení použití s ​​přístrojem sBE musí být > 2 týdny po posledním chirurgickém zákroku souvisejícím s nádorem.
• Pokud pacient užívá steroidy, dávka musí být stabilní nebo klesající po dobu alespoň 5 dnů před základním skenem a až do zahájení studijní terapie.
• Absence jakýchkoli nedávných hemoragických nebo trombotických příhod v mozku.

Klinické laboratoře – musí být provedeny do 14 pracovních dnů před registrací a musí být zjištěno, že jsou v referenčních rozmezích uvedených níže:

• hematologie:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109 buněk/l
  • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109 buněk/l
  • Hemoglobin ≥ 9,9 g/dl

• Biochemie:

  • Bilirubin < 1,5 x 1,2 mg/dl
  • AST < 2,5 x 40 U/L (muži) a < 2,5 x 32 U/L (ženy)
  • ALT < 2,5 x 41 U/L (muži) a < 2,5 x 33 U/L (ženy)
  • ALP < 2,5 x 129 U/L (muži) a < 2,5 x 104 (ženy)
  • Plazmatická amyláza ≤ 1,5 x 100 U/L
  • Plazmatická lipáza ≤ 1,5 x 60 U/L
  • Kreatinin < 1,5 x 1,2 mg/dl (muži) a <1,5 x 1,0 mg/dl (ženy) nebo vypočtená clearance kreatininu za 24 hodin ≥ 50 ml/min
  • Proteinurie (pomocí močových proužků) < 2. Pokud ≥ 2 proteinurie při výchozím vyšetření moči pomocí proužku, bude nutné podstoupit 24hodinový sběr moči a prokázat ≤ 1 g proteinu během 24 hodin.
  • Celkový plazmatický vápník (podle potřeby korigovaný na plazmatický albumin) nebo ionizovaný vápník v referenčním rozmezí UIHC (8,6 – 10,3 mg/dl).

• Koagulační studie:

  • INR < 1,5
  • aPTT < 1,5 x 35 s, pokud nedostává terapeutický nízkomolekulární heparin
• Pacienti s rozsahem pufru od normálních hodnot ± 5 % pro hematologii a ± 10 % pro biochemii jsou přijatelní, jak stanoví zkoušející.

Těhotenství a reprodukce

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s používáním lékařské antikoncepční metody během období léčby a 6 měsíců po poslední dávce lomustinu a bevacizumabu nebo s použitím zařízení sBE, podle toho, co nastane později. WOCBP zahrnuje jakoukoli ženu, která není postmenopauzální nebo neprodělala úspěšnou chirurgickou sterilizaci (bilaterální tubární ligaci, bilaterální ooforektomii nebo hysterektomii). Ženy nesmí kojit. Obecně platí, že vhodné metody prevence těhotenství by měly být prodiskutovány a odsouhlaseny zkoušejícím a účastníkem studie.

  • Přijatelné metody antikoncepce mohou zahrnovat perorální antikoncepci, jinou hormonální antikoncepci (implantáty, nitroděložní tělísko [IUD] nebo bariérovou metodu. Pokud se jako bariérová metoda používají kondomy, mělo by být přidáno spermicidní činidlo jako dvojitá bariérová ochrana.
  • Postmenopauza a bez potenciálu otěhotnění je definována jako 12 měsíců přirozené (spontánní) amenorey nebo 6 měsíců spontánní amenorey s plazmatickými hladinami FSH > 40 mIU/ml a estradiolem < 20 pg/ml.
  • WOCBP musí mít negativní těhotenský test z plazmy nebo moči do 3 dnů před zahájením léčby přístrojem sBE.
• Muži musí souhlasit s tím, že budou používat spolehlivou metodu antikoncepce a nebudou darovat sperma během léčebného období a alespoň 6 měsíců po poslední dávce lomustinu a bevacizumabu nebo léčbě přístrojem sBE, podle toho, co nastane později.

Kritéria vyloučení

Účastníci, kteří splňují některé z následujících kritérií, nebudou způsobilí ke studiu.

Předchozí terapie

• Předchozí nebo současná léčba jakýmikoli zkoumanými zařízeními generujícími elektromagnetické pole, včetně, ale bez omezení na zařízení Optune a Voyager.
• Definitivní radiační terapie do tří měsíců před diagnózou progrese onemocnění. Paliativní záření je povoleno 4 týdny před léčbou.

Doprovodné léky a zařízení

• Implantované elektronické lékařské zařízení včetně, ale bez omezení na implantovaný srdeční defibrilátor, kardiostimulátor, hluboký mozkový stimulátor.
• Pacientům, kteří užívají antiepileptika indukující enzymy (EIAED), musí být nasazena antikonvulziva bez EIAED nejméně 2 týdny před zahájením léčby lomustinem a bevacizumabem.
• Základní stavy, které mohou interferovat s lomustinem, bevacizumabem nebo zkoumaným zařízením sBE během 6 měsíců před registrací do studie. Pokud lékař pocítí interkurentní onemocnění (tj. Infekce) brání dodání lomustinu a bevacizumabu, budou vyloučeny.

• Současné nebo nedávné použití antitrombotik nebo antikoagulancií, včetně, ale bez omezení, následujících kritérií:

  • Užívání aspirinu > 325 mg/den nebo jiného NSAID s protidestičkovým účinkem během 10 dnů po první dávce bevacizumabu
  • Léčba dipyramidolem, tiklopidinem, klopidogrelem nebo cilostanem během 10 dnů po první dávce bevacizumabu
  • Použití plné dávky antikoagulancií, pokud je mezinárodní normalizovaný poměr (INR) pacienta > 1,5 x horní hranice normálního rozmezí (ULN) a aktivovaný protrombinový čas (aPTT) > 1,5 x ULN. Použití plné dávky antikoagulancií je přípustné, pokud je INR nebo aPTT v terapeutických limitech podle lékařských standardů UIHC a pacient je stabilní na aktuální dávce po dobu nejméně 14 dnů před zahájením výzkumné studie.

Komorbidity

• Anamnéza známé přecitlivělosti na lomustin nebo bevacizumab formulace nebo chemické/biologické podobné, rekombinantní lidské protilátky, humanizované protilátky nebo produkty z ovariálních buněk čínského křečka.
• Jiné předchozí malignity, pokud pacient nebyl léčen s kurativním záměrem > 2 roky před registrací a bylo zjištěno, že má nízké riziko recidivy, jak určil ošetřující zkoušející, s výjimkou dobře kontrolovaného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo rakovina děložního čípku in situ.
• Hemoragické nebo trombotické příhody během 6 měsíců před registrací studie včetně, ale bez omezení na ně, včetně anamnézy nebo prokázaného dědičného krvácení nebo poruch koagulace, arteriální nebo žilní trombózy, anamnézy nebo důkazu mrtvice nebo TIA, plicní embolie nebo plicního krvácení/hemoptýzy vyšší než stupeň 1 podle kritérií CTCAE v5.0 do 1 měsíce od registrace studie.
• Pacienti s jakýmkoliv poškozením srdeční funkce během 6 měsíců od začátku studie nebo klinicky významnými srdečními chorobami, včetně, ale bez omezení na IM, těžké/nestabilní anginy pectoris, závažných srdečních arytmií vyžadujících léky nebo implantované přístroje (např. kardiostimulátor nebo ICD), srdeční blok druhého/třetího stupně, anamnéza nebo probíhající perikarditida, městnavé srdeční selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association), kardiomyopatie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, bypass koronární artérie, aneuryzma aorty vyžadující chirurgický zákrok nebo periferní arteriální trombózy, anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie, nekontrolovaná hypertenze (definovaná systolickým TK > 150 mmHg a diastolickým TK > 100 mmHg).
• Přítomnost aktivní nebo probíhající infekce nebo závažného základního zdravotního stavu včetně, ale bez omezení na, chronického onemocnění jater, chronického onemocnění ledvin, chronického plicního onemocnění, pankreatitidy nebo jakéhokoli jiného klinicky relevantního onemocnění (jiného než GBM), které by podle názoru zkoušejícího mohlo interferovat s studium; studie.
• Psychosociální onemocnění nebo situace, které by narušovaly dodržování požadavků studie účastníky.
• Jakýkoli velký systémový chirurgický výkon ≤ 2 týdny před zahájením studie.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
• Pacienti s anamnézou známé koagulopatie, která zvyšuje riziko krvácení, nebo s anamnézou klinicky významného krvácení do 1 roku od registrace do studie.

VÝBĚR ÚČASTNÍKŮ NADSTUDIE

Nepostiženému partnerovi pacienta s recidivující GBM bude nabídnuta možnost zúčastnit se dílčí studie proveditelnosti a bezpečnosti léčby přístrojem sBE. Nedotčený partner musí pochopit, že jeho rozhodnutí zúčastnit se nebo neúčastnit dílčí studie je zcela dobrovolné a žádným způsobem neovlivňuje schopnost jeho partnera s rGBM účastnit se studie. Stejné screeningové vyšetření a hodnocení bude provedeno u nepostiženého partnera jako u pacienta s recidivující GBM a je podrobně popsáno v části 10, Kalendář studií. Pokud není uvedeno jinak, všechna hodnocení proběhnou do 2 týdnů od registrace. Každý účastník dílčí studie musí být plně informován o všech aspektech studie pro informovaný souhlas. Pokud si nedotčený partner přeje zúčastnit se dílčí studie, musí být před zařazením pacienta GBM i nedotčeného partnera získán písemný informovaný souhlas od nepostiženého partnera.

Po registraci mohou být k opětovnému posouzení způsobilosti použita jakákoli další laboratorní vyšetření a/nebo zahájení léčby, které mohou změnit toleranci k předepsané kombinaci lomustin, bevacizumab a sBE.

Kritéria zahrnutí – pouze účastníci dílčí studie (Kohorta 2).

Všichni účastníci dílčí studie musí splňovat následující kritéria screeningového vyšetření, aby byli způsobilí k účasti ve studii:

• Schopnost porozumět a ochoten podepsat písemný informovaný souhlas.
• Být partnerem/manželkou pacienta s rGBM a žít společně a sdílet postel s uvedeným pacientem s rGBM.
• Souhlaste s tím, že umožníte výzkumnému týmu sestavit zařízení sBE ve svých domovech a provádět osobní návštěvy nebo videokonferenční hovory pro technickou podporu.
• Souhlasit a být schopen dodržet používání zařízení sBE denně po dobu alespoň 8 hodin, dodržovat plánované návštěvy a souhlasit s přesným a důsledným zaznamenáváním počtu hodin používání zařízení sBE do denního deníku.
• Souhlaste s odběrem krve/plazmy pro účely studie translačního výzkumu při plánovaných návštěvách, kde jsou odběry krve nastíněny.
• Souhlasíte s tím, že doprovázíte svého partnera s rGBM na všechny klinické návštěvy, kde se provádějí hodnocení proveditelnosti a bezpečnosti zařízení sBE.
• 18 let nebo starší v den podpisu dokumentu o informovaném souhlasu.
• Zdravý, jak bylo určeno screeningovým hodnocením a úsudkem hlavního zkoušejícího.
• Schopnost fyzicky ovládat zařízení sBE podle dodaného návodu k obsluze (viz Příloha I).
• Ochota ukončit léčbu pomocí zařízení sBE, když jejich partner s rGBM ukončí léčbu pomocí zařízení sBE.
• Ochotný umožnit studijnímu týmu rozebrat a získat statické magnetické a elektrické komponenty zařízení sBE na konci studie.
• WOCBP musí souhlasit s používáním lékařské antikoncepční metody po dobu 2 měsíců používání přístroje sBE a 6 měsíců po léčbě přístrojem sBE. WOCBP zahrnuje jakoukoli ženu, která není postmenopauzální nebo neprodělala úspěšnou chirurgickou sterilizaci (bilaterální tubární ligaci, bilaterální ooforektomii nebo hysterektomii). Ženy nesmí kojit. Obecně platí, že vhodné metody prevence těhotenství by měly být prodiskutovány a odsouhlaseny zkoušejícím a účastníkem studie.

• Přijatelné metody antikoncepce mohou zahrnovat perorální antikoncepci, jinou hormonální antikoncepci (implantáty, nitroděložní tělísko [IUD] nebo bariérovou metodu. Pokud se jako bariérová metoda používají kondomy, mělo by být přidáno spermicidní činidlo jako dvojitá bariérová ochrana.

  • Postmenopauza a bez potenciálu otěhotnění je definována jako 12 měsíců přirozené (spontánní) amenorey nebo 6 měsíců spontánní amenorey s plazmatickými hladinami FSH > 40 mIU/ml a estradiolem < 20 pg/ml.
  • WOCBP musí mít negativní těhotenský test z plazmy nebo moči do 3 dnů před zahájením léčby přístrojem sBE.
• Muži musí souhlasit s tím, že budou používat spolehlivou metodu antikoncepce a nebudou darovat sperma během období léčby a alespoň 6 měsíců po léčbě přístrojem sBE.

Kritéria vyloučení

• Klinicky relevantní anamnéza nebo současná přítomnost závažných komorbidit, jak bylo stanoveno hlavním zkoušejícím, včetně, aniž by byl výčet omezující, kardiovaskulárních, neurologických, respiračních, ledvinových, jaterních, gastrointestinálních, hematologických, lymfatických nebo psychiatrických onemocnění.
• Předchozí malignity, pokud nebyl účastník léčen s kurativním záměrem > 2 roky před registrací nebo pokud primární zkoušející neurčil nízké riziko recidivy, s výjimkou dobře kontrolovaného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo rakoviny děložního čípku v situ.
• Implantované elektronické lékařské zařízení včetně, ale bez omezení na implantovaný srdeční defibrilátor, kardiostimulátor, hluboký mozkový stimulátor
• Současná nebo nedávná (během 4 týdnů před zahájením používání zařízení sBE) léčba jakýmkoli hodnoceným lékem (léky) nebo zařízením (přístroji).
• Anamnéza záchvatů nebo současné užívání antiepileptik indukujících enzymy (EIAED).
• Jakékoli poškození srdeční funkce během 6 měsíců od začátku studie nebo klinicky významná srdeční onemocnění včetně, ale bez omezení na IM, těžké/nestabilní anginy pectoris, závažných srdečních arytmií vyžadujících léky nebo implantovaná zařízení (např. kardiostimulátor nebo ICD), srdeční blok druhého/třetího stupně, anamnéza nebo probíhající perikarditida, městnavé srdeční selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association), kardiomyopatie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, bypass koronární artérie, aneuryzma aorty vyžadující chirurgický zákrok nebo periferní arteriální trombózy, anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie, nekontrolovaná hypertenze (definovaná systolickým TK > 150 mmHg a diastolickým TK > 100 mmHg).
• Přítomnost aktivní nebo probíhající infekce nebo závažného základního zdravotního stavu včetně, ale bez omezení, chronického onemocnění jater, chronického onemocnění ledvin, chronického plicního onemocnění, pankreatitidy nebo jakéhokoli jiného klinicky relevantního onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo narušit studii.
• Psychosociální onemocnění nebo situace, které by narušovaly dodržování požadavků studie účastníky.
• Jakýkoli větší systémový chirurgický výkon ≤ 2 týdny před zahájením studie.
• Těhotné nebo kojící.